- Artigo
- Fonte: Campus Sanofi
- 17 de jun. de 2024
Uma Visão Geral do Impacto da Inflamação Tipo 2 na DPOC: Insights do Dr. Surya Bhatt
Meu nome é Surya Bhatt. Sou professor de Medicina na Universidade do Alabama, em Birmingham, e pesquisador da DPOC.
Esta palestra é patrocinada pela Sanofi e Regeneron e não contempla créditos de EMC. Numa resposta a qualquer tipo de gatilho potencial para DPOC, como por exemplo fumaça de cigarro, infecções virais, infecções bacterianas, poluição, existe algum elemento de lesão ou dano da barreira epitelial. E a primeira resposta a isso geralmente é quando há dano epitelial relevante, há liberação de citocinas moleculares, que são chamadas agora talvez mais popularmente chamados de alarminas e são IL-33, IL-25 e TSLP ou linfopoietina do estroma tímico. Portanto, todas elas podem ser liberadas e todas têm funções específicas em termos de promoção da inflamação. E a IL-33 talvez seja melhor compreendida e algumas pessoas a consideram um dos principais elos da inflamação onde, uma vez ativada, permanece ativada por um longo período. Atua portanto, nas vias inflamatórias do tipo 1 e 3 assim como na inflamação tipo 2.
O entendimento mais tradicional e clássico atribuia a IL-5 como a principal citocina envolvida na inflamação tipo 2 eosinofílica. Mas agora entendemos que tanto a IL-4 como a IL-13 são importantes na condução da inflamação tipo 2. E aqui está uma lista de todas as coisas que a IL-4 e q IL-13 podem participar:
- Ambas podem atuar na ruptura da barreira
- Elas podem causar mudança de classe de células B e aumentar a produção de IgE
- Elas podem causar degranulação de mastócitos
- Elas podem causar degranulação de basófilos
- E também atuam na inflamação eosinofílica a exemplo da IL-5
- Elas também podem resultar em hiperplasia de células caliciformes e produção de muco, especialmente IL-13.
- E como consequência disso, podem causar remodelamento significativo das vias aéreas, bem como destruição alveolar.
Os níveis de IL-4 e IL-13 também estão elevados durante uma exacerbação aguda, em oposição ao estado estável ou em pacientes sem DPOC. Portanto, também é importante observar que essas vias são ativadas em pacientes com exacerbação aguda da DPOC e são presentes e importantes na DPOC.
Todos nós compreendemos hoje, que há também um link com a superprodução de mucina /muco na DPOC. E um dos principais protagonistas desta ação é mediada pela IL-4, que por sua vez aumenta a expressão da mucina MUC5AC em células epiteliais humanas. Em paralelo, ocorre também uma resposta dose dependente de IL-13 sobre a MUC5AC, resultando aumento da produção de muco. Assim, especialmente a IL-13 foi considerada um importante impulsionador da produção de muco em pacientes com DPOC.
Compreendendo a DPOC e as vias de inflamação
A DPOC tem sido historicamente vista através das lentes da inflamação neutrofílica, impulsionada principalmente pelas vias Th1 e Th17. No entanto, o Dr. Bhatt destaca uma evolução neste entendimento, observando que "há um reconhecimento crescente de que a inflamação tipo 2 pode realmente desempenhar um papel na DPOC". Esta inflamação não é tão simples de detectar, com graus variados de presença na população de pacientes. "Entre 20 a 40 por cento dos pacientes parecem ter alguma evidência de inflamação tipo 2", explica o Dr Bhatt.
Marcadores de diagnóstico de inflamação tipo 2
Um dos principais marcadores para detectar a inflamação tipo 2 é a contagem de eosinófilos no sangue. Dr. Bhatt destaca o valor diagnóstico deste marcador: "Ele se correlaciona relativamente bem com a inflamação eosinofílica nos pulmões e é mais provável que tenha maior específicidade do que sensíbilidade.". Isto significa que uma contagem elevada de eosinófilos pode ser um indicador confiável da atividade inflamatória tipo 2 nos pulmões. No entanto, ele também alerta que os níveis flutuantes de eosinófilos podem complicar o diagnóstico, afirmando: "se você não encontrar, isso não significa que eles não tenham inflamação tipo 2".
Implicações clínicas da inflamação tipo 2 na DPOC
Dr. Bhatt refere-se a dados de estudos significativos, como COPD Gene e Eclipse, que mostram uma correlação clara entre a contagem de eosinófilos e a frequência de exacerbações em pacientes com DPOC. "Há um aumento quase monotônico na frequência das exacerbações com o aumento da contagem de eosinófilos", observa ele, destacando a relevância clínica desses achados. Notavelmente, cerca de 300 células por microlitro marcam um aumento significativo na frequência de exacerbações, que continua a aumentar com contagens mais altas.
Além disso, outras ferramentas de diagnóstico, como o óxido nítrico exalado fracionado (FeNO), podem oferecer informações sobre ainflamação tipo 2. Dr. Bhat discute um estudo envolvendo 20 pacientes, que descobriu que níveis variados de FeNO estavam associados a diferentes frequências de exacerbação. Aqueles com níveis persistentemente elevados de FeNO apresentaram um aumento contínuo nas exacerbações, sugerindo inflamação tipo 2 contínua.
Valor prognóstico da inflamação tipo 2
A inflamação tipo 2 não só se correlaciona com a frequência das exacerbações, mas também tem implicações nas readmissões hospitalares. Bhatt cita um estudo retrospectivo de quase 2.500 pacientes de um banco de dados administrativo, revelando que " uma alta concentração de eosinófilos, definida como maior que 300 EOS/mm3, foi associada a um maior risco de hospitalização relacionada à DPOC em 30 dias, bem como em 52 semanas. " Esta descoberta ressalta a importância de monitorizar os níveis de eosinófilos para prever exacerbações moderadas e graves e, potencialmente, adaptar estratégias de tratamento para reduzir as readmissões hospitalares.
Resumindo
Os insights do Prof. Bhatt sobre inflamação tipo 2 na DPOC destacam uma mudança significativa na compreensão e no manejo desta doença complexa. O reconhecimento do papel da inflamação tipo 2 poderia levar a abordagens de tratamento mais personalizadas, melhorando potencialmente os resultados para um subconjunto substancial de pacientes com DPOC. À medida que a investigação continua a evoluir, os pneumologistas e outros profissionais de saúde devem manter-se informados sobre estes desenvolvimentos para otimizar o tratamento dos seus pacientes com DPOC.
Ao resumir o impacto dessas descobertas, o Prof. Surya Bhatt enfatizou a necessidade de avançar em pesquisas e no conhecimento continuado sobre inflamação tipo 2 em DPOC: "Acho que precisamos continuar procurando", afirma ele, apontando para um futuro onde o tratamento da DPOC poderá se tornar mais personalizado e eficaz com base no perfil individual dos pacientes. Esta abordagem possui o potencial de revolucionar o tratamento da DPOC, possibilitando ir além da gestão de sintomas, alterando o curso desta doença para o benefício de muitos pacientes.
Referências
- Gandhi NA, Bennett BL, Graham NMH, et al. Visando os principais fatores proximais da inflamação tipo 2 na doença. Nat Rev Drug Discov. 2016;15 (1):35-50.
- Yousuf A, Ibrahim W, Greening NJ, et al. Produtos biológicos T2 para doença pulmonar obstrutiva crônica. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(5):1405-|
1416. - Aghapour M, Raee P, Moghaddam SJ, et al. Disfunção da barreira epitelial das vias aéreas na doença pulmonar obstrutiva crônica: papel da exposição à fumaça do cigarro. Sou J Respir Cell Mol Biol. 2018;58(2): 157-169.
- Barnes JP. Endótipos inflamatórios na DPOC. Alergia. 2019;74(7):1249-1256.
- Wang Z, Bafadhel M, Haldar K, et al. Dinâmica do microbioma pulmonar nas exacerbações da DPOC. Eur Respir J. 2016;47(4):1082-1092.
- Smithgall MD, Comeau MR, Yoon BRP, et al. A IL-33 amplifica as respostas do tipo Thi e Th2 através da sua atividade em basófilos humanos, células Th2 reativas a alérgenos, células iNKT e NK. Int Imunol. 2008;20(8):1019-1030.
- Senra L, Mylonas A, Kavanagh RD, et al. IL-17E (IL-25) aumenta as respostas imunes inatas durante a inflamação da pele. J Invest Dermatol.
2019;139(8):1732-1742. - Linden D, Guo-Parke H, Coyle PV, et al. Infecção viral respiratória: um potencial "elo perdido" na patogênese da DPOC. Eur Respir Rev. 28(151):180063.
- Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD). Acessado em 27 de julho de 2023. https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/
- Calderon AA, Dimond C, Choy DF, et al. Visando as vias da interleucina-33 e da linfopoietina estromal do timo para novas terapêuticas pulmonares na asma e na DPOC. 2023;32(167):220144.
- Kurokawa M, Matsukura S, Kawaguchi M, et al. Células dendríticas ativadas por interleucina-33 induzem a produção de timo e quimiocina regulada por ativação e quimiocina derivada de macrófagos. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161(Sup| 2):52-57.
- Griesenauer B, Paczesny S. O eixo ST2/IL-33 em células imunológicas durante doenças inflamatórias. Imunol frontal. 2017;8:475.
- Borowczyk J, Shutova M, Brembilla NC, et al. IL-25 (IL-17E) em imunologia e fisiopatologia epitelial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(1):40-52.
- Claudio E, Wang H, Kamenyeva 0, et al. A IL-25 orquestra a ativação de células Th através de células dendríticas convencionais no tecido para exacerbar a patologia crônica da asma induzida por ácaros do pó doméstico. J Imunol. 2019;203(8)2319-2327.
- Kotlyarov S. Envolvimento do sistema imunológico inato na patogênese da doença pulmonar obstrutiva crônica. Int J Mol Sci. 2022;23(2):985.
- [PubMed] Gandhi NA, Pirozzi G, Graham NMH. Comunalidade da via IL-4/IL-13 em doenças atópicas. Especialista Rev Clin Immunol. 2017;13(5):425-437.
- Saatian B, Rezaee F, Desando S, et al. A interleucina-4 e a interleucina-13 causam disfunção de barreira nas células epiteliais das vias aéreas humanas.
Barreiras teciduais. 2013;1(2):e24333. - Zheng T, Zhu Z, Wang Z, et al. O direcionamento indutível de IL-13 para o pulmão adulto causa enfisema dependente de metaloproteinase de matriz e catepsina. J Clin Invest. 2000;106(9):1081-1093.
- Zhu Z, Homer RJ, Wang Z, et al. A expressão pulmonar da interleucina-13 causa inflamação, hipersecreção de muco, fibrose subepitelial, anormalidades fisiológicas e produção de eotaxina. J Clin Invest. 1999;103(6):779-788.
- Alevy YG, Patel AC, Rosemary AG, et al. A produção de muco nas vias aéreas induzida por IL-13 é atenuada pela inibição da MAPK13. J Clin Invest.
2012;122(12):4555-4568. - Wang X, Xu C, Ji J, et al. IL-4 / IL-13 regula positivamente a expressão do Sonic hedgehog para induzir a remodelação epitelial alérgica das vias aéreas.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020;318(5):L888-L899. - Cooper PR, Poll CT, Barnes PJ, et al. Envolvimento da IL-13 nas alterações induzidas pela fumaça do tabaco na estrutura e função das vias aéreas
intrapulmonares de ratos. Sou J Respir Cell Mol Biol. 2010;43(2):220-226. - Doyle AD, Mukherjee M, LeSuer WE, et al. A IL-13 derivada de eosinófilos promove enfisema. Eur Respir J. 2019;53 (5):1801291.
- Sun J, Liu T, Yan Y, et al. O papel das citocinas Th1/Th2 desempenhadas na regulação da conversão e ativação de células CD4* Thl específicas durante a reação inflamatória da doença pulmonar obstrutiva crônica. Scand J Immunol. 2018;88(1):e12674.
- Kim CH, Kim KE, Yoon JH, et al. Regulação positiva da expressão do gene MUC5AC por IL-4 através de CREB em células epiteliais das vias aéreas humanas. J Cell Bioquímica. 2009;108(4):974-981.
- Yu H, Li Q, Kolosov VP, et al. A interleucina-13 induz a produção de mucina 5AC envolvendo STAT6/SPDEF em células epiteliais das vias aéreas humanas.
MAT-BR-2402393 - jun/24