目的
既存治療でコントロール不十分な鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者（18歳以上）を対象に、鼻噴霧用ステロイド薬による基礎治療下でデュピクセントを皮下投与した場合の有効性、安全性を評価する。
試験デザイン
国際共同、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験
対象
既存治療でコントロール不十分な鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者448例（日本人患者49例含む）
【主な選択基準】
• 18歳以上
• 過去2年以内に鼻茸に対する全身性ステロイド薬（SCS）治療歴を有する患者、SCSに対し禁忌又は忍容性が認められない患者、又は鼻茸に対する手術歴を有する患者のいずれかに該当
• スクリーニング時点の内視鏡下の両側の鼻茸スコア（NPS）が合計8のうち5以上（各鼻孔スコアは2以上）
• スクリーニング前8週間以上にわたり、以下の症状が持続している：
-スクリーニング時点で鼻閉が中等度又は重度（鼻閉重症度スコア2又は3）であり、無作為化時で週平均重症度が1を超える、かつ
-嗅覚障害や鼻漏（前鼻漏／後鼻漏）といったその他の症状
投与方法
デュピクセント300mgを52週まで2週に1回皮下投与する群（デュピクセント300mg/2週群）、24週まで2週に1回皮下投与した後、52週まで4週に1回皮下投与する群（デュピクセント300mg/2-4週群）、プラセボを52週まで2週に1回皮下投与する群（プラセボ群）に1：1：1で無作為化割り付けし、52週間投与したのち、12週間観察した。患者は併用薬として、1日2回モメタゾンフランカルボン酸エステル点鼻液を各鼻孔に2噴霧（50μg/噴霧）し、SCSの使用及び手術による救済治療を治験責任医師の判断で行うことを可能とした。
※1：1日2回投与に耐えられない場合は、1日1回投与を継続した。
※2：喘息／非ステロイド性抗炎症薬過敏喘息（NSAID-ERD）の状態（病歴に基づく有無）、手術歴（有無）及び地域により層別化
評価項目
有効性：
【主要評価項目】
〈デュピクセント300mg/2週併合群※3〉
• 24週時における鼻茸スコア（NPS）のベースラインからの変化量（検証的な解析結果）
• 24週時における鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量（検証的な解析結果）
• 24週時におけるCT画像によるLund-Mackayスコアのベースラインからの変化量［日本のみ］
【主な副次評価項目】
〈デュピクセント300mg/2週併合群※3〉
• 24週時における嗅覚障害重症度スコアのベースラインからの変化量
• 24週時における全症状スコア（TSS）のベースラインからの変化量
• 24週時におけるCT画像によるLund-Mackayスコアのベースラインからの変化量［日本以外］
• 24週時におけるSNOT-22合計スコアのベースラインからの変化量
• 24週時におけるUPSITスコアのベースラインからの変化量
〈デュピクセント300mg/2週群〉
• 52週時における鼻茸スコア（NPS）、鼻閉重症度スコア及びSNOT-22合計スコアのベースラインからの変化量など
【その他の副次評価項目】
〈デュピクセント300mg/2-4週群〉
• 52週時における鼻茸スコア（NPS）、鼻閉重症度スコア及びSNOT-22合計スコアのベースラインからの変化量
〈デュピクセント300mg/2週群、デュピクセント300mg/2-4週群〉
• 52週時における嗅覚障害重症度スコア、全症状スコア（TSS）、Lund-Mackayスコア及びUPSITスコアのベースラインからの変化量
〈デュピクセント300mg/2週併合群※3〉
• 24週時におけるUPSITスコアによる嗅覚脱失の患者の割合
• 24週時における副鼻腔炎の全般的評価VASのベースラインからの変化量
評価項目（続き）
• 24週時におけるNPIFのベースラインからの変化量
• 24週時における鼻漏重症度スコアのベースラインからの変化量
• 24週時における鼻茸スコア（NPS）が1以上又は2以上改善した患者の割合
〈デュピクセント300mg/2週群〉
• 52週時における鼻茸スコア（NPS）が1以上又は2以上改善した患者の割合
〈喘息又はNSAID-ERD合併患者のサブグループ解析：デュピクセント300mg/2週併合群※3〉
• 24週時における鼻茸スコア（NPS）及び鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量
• 24週時における1秒量（FEV1）及びACQ-6のベースラインからの変化量
など
安全性：治験薬投与下に発現した有害事象（TEAE）、バイタルサイン、心電図、臨床検査値（血中好酸球数推移など）
薬物動態：血清中デュピルマブ濃度、抗薬物抗体（ADA）
薬力学：血漿中エオタキシン-3、血清中総免疫グロブリンE（IgE）、血清中胸腺及び活性化制御ケモカイン（TARC）、血清中ペリオスチン、尿中ロイコトリエンE4（LTE4）及び尿中プロスタグランジンD2の代謝物（PGDM）を含むバイオマーカー
※3：デュピクセント300mg/2週群とデュピクセント300mg/2-4週群の併合
解析計画
• 有効性評価項目の主要解析対象集団は、無作為化された全ての患者を含むITT集団とした。
• 安全性評価項目の解析対象集団は、投与量にかかわらず、治験薬の投与を受けた全ての患者を含む安全性解析対象集団、薬力学的評価項目の解析対象集団は、実際に行われた治療に基づくOT（on-treatment）集団とした。なお、デュピクセント300mg/2-4週群には、プラセボ群に無作為化された後、誤って実薬が投与された患者2例が含まれた。
• 有効性の主要評価項目は、欠測データをworst-observation carried forward（WOCF）法及び多重代入（MI）法を合わせた混成手法により解析した。代入値が補完されたデータについて、主要評価項目の対応するベースラインの値、投与群、喘息／NSAID-ERDの状態、手術歴及び地域を共変量とした共分散分析（ANCOVA）を用いて解析した。記述統計量には、患者数、平均値、標準誤差及び調整平均を示した。調整平均の差とそれに対応する95%信頼区間についてもp値と共に示した。主な副次評価項目の解析も同様に、WOCF法及びMI法を合わせた混成手法により解析した。
• 有効性の主要評価項目及び選択された副次評価項目に対する検定を実施するに際し、全体として第一種の過誤を制御するため、階層的検定手順を適用した。プラセボとの比較においては両側検定で有意水準5%の下で、①鼻茸スコア（NPS）（24週時）及び鼻閉重症度スコア（24週時）、②Lund-Mackayスコア（24週時）、③全症状スコア（24週時）、④UPSITスコア（24週時）、⑤嗅覚障害重症度スコア（24週時）、⑥SNOT-22合計スコア（24週時）、⑦鼻茸スコア（NPS）（52週時）、⑧鼻閉重症度スコア（52週時）、⑨SNOT-22合計スコア（52週時）（いずれもベースラインからの変化量）の順序で、階層手順により検定を行った。
• 24週時における鼻茸スコア（NPS）及び鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量に関し、年齢、性別、地域、テリトリー、人種、民族、ベースライン時の体重、ベースライン時のBMI、スクリーニング前過去2年以内のSCS使用歴、鼻茸手術歴、喘息合併、喘息合併及び／又はNSAID-ERD合併、NSAID-ERD合併について、サブグループ解析を行った。
• 有効性の主要評価項目について、「国際共同治験に関する基本的な考え方について」における方法1に基づき、全体集団と日本人サブグループとの間で結果の一貫性を評価した。次の2つの条件の両方を満たすことを一貫性の達成基準として設定した。
条件1：3つの主要評価項目であるITT集団における24週時における鼻茸スコア（NPS）、鼻閉重症度スコア及びLund-Mackayスコアのベースラインからの変化量のそれぞれについて、デュピクセント300mg/2週併合群とプラセボ群との間の統計的有意差が全体集団で示されること。
条件2：3つの主要評価項目について、日本人サブグループにおけるデュピクセント300mg/2週併合群とプラセ ボ群の群間差が全体集団におけるデュピクセント300mg/2週併合群とプラセボ群の群間差に対し、半分 （π=0.5）以上であること。
| 6. 用法及び用量（抜粋）〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉
通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを2週間隔で皮下投与する。なお、症状安定後には、1回300mg を4週間隔で皮下投与できる。 |
| 注：モメタゾンフランカルボン酸エステル点鼻液は鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎には効能・効果を有していません。 |
臨床試験で使用した主な評価基準
■鼻茸スコア（NPS；nasal polyp score）
・鼻茸を内視鏡的に評価するスコア。
・盲検化された中央読影者が、治験実施施設において 指定の来院時に実施された鼻内視鏡検査のビデオ記 録を読影して評価。
・範囲：0～8（左右各0～4）
|
■鼻閉重症度スコア／嗅覚障害重症度スコア／鼻漏重症度スコア
|
| ■全症状スコア（TSS；total symptoms score）
・患者が毎日午前中に評価する副鼻腔炎の症状（鼻閉、嗅覚障害、鼻漏［別々に測定した前鼻漏／後鼻漏の平均］）の合計から算出される全副鼻腔炎症状の重症度スコア。 ・範囲：0～9（各0～3［0=症状なし、1=軽度の症状、2=中等度の症状、3=重度の症状］） |
| ■CT画像によるLund-Mackayスコア
・CT画像における副鼻腔の混濁度を評価するスコア。 ・範囲：0～24（左右各0～12［上顎洞・前篩骨洞・後篩骨洞・蝶形骨洞・前頭洞；0=異常なし、1=部分混濁、2=全部混濁、中鼻道自然口ルート；0=閉鎖なし、2=閉鎖］） |
| ■ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（UPSIT；University of Pennsylvania smell identification test）
・40項目の臭気検査によって、嗅覚低下／障害を評価する嗅覚同定検査。 ・範囲：0～40（正常嗅覚［35～40］、嗅覚低下［31～34=軽度、26～30=中等度、19～25=重度、0～18=嗅覚脱失］） |
| ■22項目の副鼻腔に関する評価質問票（SNOT-22；22-item sino-nasal outcome test）
・鼻閉、鼻漏などの副鼻腔炎の主症状項目や睡眠、仕事への支障度、精神的症状に関する22項目からなる質問票。 ・範囲：0～110（スコアが低いほど影響がない）［臨床的に重要な最小変化量（MCID）は8.9] |
| ■副鼻腔炎全体に対するvisual analogue scale（VAS）
・副鼻腔炎症状の煩わしさについてのVAS。 ・範囲：0（煩わしくない）～10（考えられる最も悪い煩わしさ） （3以下＝軽度、3超7以下＝中等度、7超10以下＝重度） |
| ■最大鼻吸気流量（NPIF；nasal peak inspiratory flow）
・患者が毎日午前中に計測器を用いて測定する鼻腔の開存性。 |
| ■6項目の喘息のコントロールに関するアンケート（ACQ-6；asthma control questionnaire-6）
・喘息症状についての6つの質問からなる質問票。 ・範囲：0（障害なし）～6（最高レベルの障害あり）（スコアが高いほど喘息コントロール不良） ［臨床的に重要なスコアの変化又は差は0.5］ |
患者背景（ITT集団）
対象患者448例のうち、58.3%が手術歴を有し、80.1%が無作為化前2年間に1回以上SCSを投与されていました。59.6%が喘息、26.8%がNSAID-ERDの病歴を有していました。
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プラセボ群
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デュピクセント
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デュピクセント
|
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年齢、平均値±SD、歳 |
51.67±12.66 |
51.91±11.88 | 52.28±12.87 |
|
男性、n(%) |
95（62.1） |
97（64.7） |
87（60.0） |
|
鼻茸罹病期間、平均値±SD、年 |
10.88±9.40 |
11.28±10.38 |
10.67±9.12 |
|
過去に1回以上手術を受けた患者、n(%) |
88（57.5） |
88（58.7） |
85（58.6） |
|
過去2年にSCSを投与した患者、n(%) |
122（79.7） |
121（80.7） |
116（80.0） |
|
鼻茸スコア(NPS)、平均値±SD(範囲0-8)※1 |
5.96±1.21 |
6.07±1.22 |
6.29±1.20 |
|
鼻閉重症度スコア、平均値±SD（範囲0-3）※1 |
2.38±0.54 |
2.48±0.62 | 2.44±0.59 |
|
Lund-Mackayスコア、平均値±SD(範囲0-24)※1 |
17.65±3.76 |
18.42±3.61 |
17.81±3.89 |
|
UPSITスコア、平均値±SD(範囲0-40)※2 |
13.78±8.31 |
13.46±8.20 |
13.60±7.57 |
|
全症状スコア（TSS）、平均値±SD（範囲0-9）※1 |
7.08±1.38 |
7.31±1.41 |
7.28±1.55 |
|
嗅覚障害重症度スコア、平均値±SD（範囲0-3）※1 |
2.72±0.52 |
2.81±0.46 |
2.73±0.59 |
|
鼻漏重症度スコア、平均値±SD（範囲0-3）※1 |
1.98±0.72 |
2.03±0.76 |
2.11±0.72 |
|
SNOT-22合計スコア、平均値±SD（範囲0-110）※1 |
53.48±21.85 |
50.16±19.72 |
51.89±21.05 |
|
副鼻腔炎の重症度 VAS、平均値±SD（範囲0-10）、cm※1 |
7.98±2.22 |
8.24±1.77 |
7.78±2.20 |
|
NPIF、平均値±SD、L/min |
87.47±56.14 |
80.96±50.15 |
84.86±59.98 |
|
血中好酸球数、平均値±SD、Giga/L |
0.45±0.36 |
0.45±0.39 |
0.40±0.30 |
|
血清中総IgE、平均値±SD、IU/mL |
227.80±267.13 |
210.82±256.78 |
282.28±463.72 |
|
血清中ペリオスチン、平均値±SD、ng/mL |
112.35±49.40 |
109.86±49.10 | 107.05±44.68 |
|
喘息／NSAID-ERDを含む何らかの2型性疾患の既往、n（%） |
127（83.0） |
122（81.3） |
120（82.8） |
|
喘息、n（%） |
91（59.5） |
85（56.7） |
91（62.8） |
|
NSAID-ERD、n（%） |
44（28.8） |
35（23.3） |
41（28.3） |
|
アトピー性皮膚炎の既往、n（% |
14（9.2） |
9（6.0） |
7（4.8） |
|
アレルギー性結膜炎の既往、n（%） |
16（10.5） |
15（10.0） |
23（15.9） |
|
アレルギー性鼻炎の既往、n（%） |
88（57.5） |
92（61.3） |
92（63.4） |
|
季節性、n（%） |
61（39.9） |
58（38.7） |
47（32.4） |
|
通年性、n（%） |
62（40.5） |
64（42.7） |
74（51.0） |
|
好酸球性食道炎の既往、n（%） |
1（0.7） |
1（0.7） |
2（1.4） |
|
食物アレルギーの既往、n（%） |
18（11.8） |
9（6.0） |
13（9.0） |
|
蕁麻疹の既往、n（%） |
11（7.2） |
8（5.3） |
9（6.2） |
※1：スコアが低いほど状態が良いことを意味する
※2：スコアが高いほど状態が良いことを意味する
†付きの項目は、階層的検定⼿順の実施が事前に規定された項⽬。数字は検定順。
鼻茸スコア（NPS）のベースラインからの変化量
［主要評価項目 24週時（検証的な解析結果）†1、主な†7／その他の副次評価項目 52週時］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群の鼻茸スコア（NPS）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は−1.71、プラセボ群は0.10であり、群間差は−1.80で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。
52週時におけるデュピクセント300mg/2週群の鼻茸スコア（NPS）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は−2.24、プラセボ群は0.15であり、群間差は−2.40で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。デュピクセント300mg/2-4週群のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は−2.06でした。
鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量
［主要評価項目 24週時（検証的な解析結果）†1、主な†8／その他の副次評価項目 52週時］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群の鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均 値）は−1.25、プラセボ群は−0.38であり、群間差は−0.87で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。 52週時におけるデュピクセント300mg/2週群の鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は −1.35、プラセボ群はー0.37であり、群間差は−0.98で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。デュ ピクセント300mg/2-4週群のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は−1.48でした。
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†付きの項目は、階層的検定⼿順の実施が事前に規定された項⽬。数字は検定順。
嗅覚障害重症度スコアのベースラインからの変化量
［主な副次評価項目 24週時†5 、その他の副次評価項目 52週時］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群の嗅覚障害重症度スコアのベースラインからの変化量（最小二 乗平均値）は−1.21、プラセボ群は−0.23であり、群間差は−0.98で、有意差が認められました（p<0.0001、共 分散分析）。52週時における嗅覚障害重症度スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、デュピクセン ト300mg/2週群は−1.29、デュピクセント300mg/2-4週群は−1.49、プラセボ群は−0.19でした。
全症状スコア（TSS）のベースラインからの変化量
［主な副次評価項目 24週時†3、その他の副次評価項目 52週時］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群の全症状スコア（TSS）のベースラインからの変化量（最小二 乗平均値）は−3.45、プラセボ群は−1.00であり、群間差は−2.44で、有意差が認められました（p<0.0001、共 分散分析）。52週時における全症状スコア（TSS）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、デュピクセント 300mg/2週群は−3.79、デュピクセント300mg/2-4週群は−4.16、プラセボ群は−0.94でした。
Lund-Mackayスコアのベースラインからの変化量
［主要評価項目（日本のみ） 24週時†2、主な副次評価項目（日本以外） 24週時、
その他の副次評価項目 52週時］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群のLund-Mackayスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平 均値）は−5.21、プラセボ群は−0.09であり、群間差は−5.13で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。 52週時におけるデュピクセント300mg/2週群のLund-Mackayスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均 値）は−6.83、プラセボ群は0.11であり、群間差は−6.94で、有意差が認められました（名目上のp<0.0001、共分 散分析）。デュピクセント300mg/2-4週群のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は−5.60でした。
SNOT-22合計スコアのベースラインからの変化量
［主な副次評価項目 24週時†6、主な†9／その他の副次評価項目 52週時］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群のSNOT-22合計スコアのベースラインからの変化量（最小二乗 平均値）は−27.77、プラセボ群は−10.40であり、群間差は−17.36で、有意差が認められました（p<0.0001、共 分散分析）。52週時におけるSNOT-22合計スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、デュピクセン ト300mg/2週群は−29.84、デュピクセント300mg/2-4週群は−30.52、プラセボ群は−8.88でした。デュピク セント300mg/2週群とプラセボ群の群間差は−20.96で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。
†付きの項目は、階層的検定⼿順の実施が事前に規定された項⽬。数字は検定順。
UPSITスコアのベースラインからの変化量
［主な副次評価項目 24週時†4、その他の副次評価項目 52週時］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群のUPSITスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値） は9.71、プラセボ群は−0.81であり、群間差は10.52で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。 52週時におけるUPSITスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、デュピクセント300mg/2週群 は9.53、デュピクセント300mg/2-4週群は9.99、プラセボ群は−0.77でした。
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UPSITスコアによる嗅覚脱失の患者の割合
［その他の副次評価項目 24週時］
24週時におけるUPSITスコアによる嗅覚脱失の患者の割合は、デュピクセント300mg/2週併合群は30.0％、プラセボ群は76.6％でした。
副鼻腔炎の全般的評価VASのベースラインからの変化量
［その他の副次評価項目 24週時］
24週時における副鼻腔炎の全般的評価VASのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、デュピクセント 300mg/2週併合群は−4.32、プラセボ群は−1.39であり、群間差は−2.93でした。
NPIFのベースラインからの変化量
［その他の副次評価項目 24週時］
24週時におけるNPIFのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、デュピクセント300mg/2週併合群は 55.29L/min、プラセボ群は18.65L/minであり、群間差は36.63L/minでした。
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鼻漏重症度スコアのベースラインからの変化量
［その他の副次評価項目 24週時］
24週時における鼻漏重症度スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、デュピクセント300mg/2週 併合群は−0.99、プラセボ群は−0.40であり、群間差は−0.59でした。
鼻茸スコア（NPS）が1以上又は2以上改善した患者の割合
［その他の副次評価項目 24週時、52週時］
24週時における鼻茸スコア（NPS）が1以上改善した患者の割合は、デュピクセント300mg/2週併合群は62.0％、 プラセボ群は10.5％、2以上改善した患者の割合は、それぞれ46.1％、0.7％でした。
52週時における鼻茸スコア（NPS）が1以上改善した患者の割合は、デュピクセント300mg/2週群は67.3％、プラ セボ群は11.8％、2以上改善した患者の割合は、それぞれ54.7％、5.2％でした。
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喘息又はNSAID-ERD合併患者の鼻茸スコア（NPS）及び鼻閉重症度スコアの
ベースラインからの変化量［その他の副次評価項目 24週時／サブグループ解析］
〈喘息合併患者〉
喘息合併患者において、24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群の鼻茸スコア（NPS）のベースラインか らの変化量（最小二乗平均値）は−1.88、プラセボ群は0.13であり、群間差は−2.01でした。24週時におけるデュ ピクセント300mg/2週併合群の鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は−1.36、プラ セボ群は−0.39であり、群間差は−0.98でした。
〈NSAID-ERD合併患者〉
NSAID-ERD合併患者において、24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群の鼻茸スコア（NPS）のベー スラインからの変化量（最小二乗平均値）は−1.82、プラセボ群は0.27であり、群間差は−2.10でした。24週時 におけるデュピクセント300mg/2週併合群の鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は −1.43、プラセボ群は−0.18であり、群間差は−1.25でした。
喘息合併患者のFEV1のベースラインからの変化量
［その他の副次評価項目 24週時／サブグループ解析］
喘息合併患者において、24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群のFEV1のベースラインからの変化量 （最小二乗平均値）は0.17L、プラセボ群は−0.05Lであり、群間差は0.21Lでした。
喘息合併患者のACQ-6スコアのベースラインからの変化量
［その他の副次評価項目 24週時／サブグループ解析］
喘息合併患者において、24週時におけるデュピクセント300mg/2週併合群のACQ-6スコアのベースラインから の変化量（最小二乗平均値）は−0.78、プラセボ群は0.08であり、群間差は−0.87でした。
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日本人の鼻茸スコア（NPS）、鼻閉重症度スコア、Lund-Mackayスコア及び
UPSITスコアのベースラインからの変化量［サブグループ解析］
日本人患者のデータは以下の通りでした。
| 【24週時】 | プラセボ群
(n=16) | デュピクセント300mg/2週併合群
(n=33) | ベースラインからの変化 量の プラセボ群に対する差 [95%信頼区間]※3 | ||
| ベースライン※1 | ベースライン からの 変化量※2 | ベースライン※1 | ベースラインからの 変化量※2 | ||
| 主要評価項目 | |||||
| 鼻茸スコア(NPS)※4 | 5.63 | 0.44 | 6.14 | −2.17 | −2.61
[−3.70, −1.52] |
| 鼻閉重症度スコア※4 | 2.23 | −0.25 | 2.26 | −1.30 | −1.05
[−1.44, −0.65] |
| Lund-Mackayスコア※4 | 17.31 | −0.82 | 19.36 | −4.80 | −3.98
[−6.44, −1.53] |
| 主な副次評価項目 | |||||
| UPSITスコア※5 | 12.19 | 0.41 | 13.73 | 10.53 | 10.12
[5.52, 14.72] |
| 【52週時】 | プラセボ群
(n=16) | デュピクセント300mg/2週併合群 (n=16) | ベースラインからの変化 量の プラセボ群に対する差 [95%信頼区間]※3 | ||
| ベースライン※1 | ベースラインからの 変化量※2 | ベースライン※1 | ベースラインからの 変化量※2 | ||
| 主な副次評価項目 | |||||
| 鼻茸スコア(NPS)※4 | 5.63 | 0.37 | 5.63 | −3.16 | −3.53
[−4.78, −2.29] |
| 鼻閉重症度スコア※4 | 2.23 | −0.29 | 2.22 | −1.51 | −1.22
[−1.74, −0.69] |
| その他の副次評価項目 | |||||
| Lund-Mackayスコア※4 | 17.31 | −0.09 | 19.00 | −7.55 | −7.46注
[−10.89, −4.03] |
| UPSITスコア※5 | 12.19 | −0.97 | 13.25 | 11.77 | 12.74注
[7.82, 17.66] |
※1：平均値
※2：調整平均
※3：共分散分析（共変量：ベースライン値、投与群、喘息／NSAID-ERDの状態、手術歴、地域）、WOCF、MI
※4：スコアが低いほど状態が良いことを意味する
※5：スコアが高いほど状態が良いことを意味する
注：補完法については文献に記載なし
サブグループ解析
〈鼻茸スコア（NPS）のベースラインからの変化量〉［主要評価項目 24週時］
いずれのサブグループにおいても、95%信頼区間の上限値は0未満でした。
〈鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量〉［主要評価項目 24週時］
いずれのサブグループにおいても、95%信頼区間の上限値は0未満でした。
血清中総IgEのベースラインからの変化量（OT集団）
［薬力学的評価項目］
デュピクセント（300mg/2週又は300mg/2-4週）を投与したときの血清中総IgEのベースラインからの変化率（中央値）は、24週時で−56%、52週時で−71%でした。
血清中TARCのベースラインからの変化量（OT集団）
［薬力学的評価項目］
血清中TARCのベースラインからの変化率（中央値）は、デュピクセント300mg/2週群では24週時で−41%、52週時で−40%、デュピクセント300mg/2-4週群では24週時で−38%、52週時で−38%でした。
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血清中ペリオスチンのベースラインからの変化量（OT集団）
［薬力学的評価項目］
血清中ペリオスチンのベースラインからの変化率（中央値）は、デュピクセント300mg/2週群では24週時で−31%、52週時で−41%、デュピクセント300mg/2-4週群では24週時で−30%、52週時で−36%でした。
血漿中エオタキシン-3のベースラインからの変化量（安全性解析対象集団）
［薬力学的評価項目］
血漿中エオタキシン-3のベースラインからの変化量（平均値）は、デュピクセント300mg/2週群では24週時で −37.42pg/mL、52週時で−40.79pg/mL、デュピクセント300mg/2-4週群では24週時で−48.93pg/mL、52 週時で−47.79pg/mLでした。
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尿中LTE4のベースラインからの変化量（OT集団）
［薬力学的評価項目］
デュピクセント（300mg/2週又は300mg/2-4週）を投与したときの尿中LTE4のベースラインからの変化率（中央値）は、24週時で約−44%、52週時で−50%でした。
血中好酸球数のベースラインからの変化量（安全性解析対象集団）
［安全性評価項目］
血 中 好 酸 球 数のベースラインからの変 化 量（平 均 値）は、デュピクセント300mg/2週 群では24週 時で 0.02Giga/L、52週時で−0.08Giga/L、デュピクセント300mg/2-4週群では24週時で0.15Giga/L、52週時 で0.03Giga/Lでした。
| 血中好酸球数
(Giga/L) | プラセボ群
（n=150） | デュピクセント
300mg/2週群 （n=149） | デュピクセント
300mg/2-4週群 （n=148） |
| ベースライン平均値（SD） | 0.45（0.36） | 0.45（0.39） | 0.40（0.30） |
| 24週時におけるベースラインからの
変化量平均値（SD） | 0.01（0.30） | 0.02（0.44） | 0.15（0.45） |
| 52週時におけるベースラインからの
変化量平均値（SD） | −0.00（0.31） | −0.08（0.41） | 0.03（0.34） |
安全性（安全性解析対象集団）
〈全体集団〉
有害事象はプラセボ群で90.7％（136/150例）、デュピクセント300mg/2週群で83.2％（124/149例）、デュピ クセント300mg/2-4週群で89.2％（132/148例）に発現しました。
主な副作用は、プラセボ群で注射部位紅斑（7.3%［11例］）、注射部位疼痛（2.7%［4例］）、注射部位反応（2.0% ［3例］）、偶発的過量投与（2.0%［3例］）、デュピクセント300mg/2週群で注射部位紅斑（7.4%［11例］）、注射 部位反応（3.4%［5例］）、デュピクセント300mg/2-4週群で注射部位紅斑（6.8%［10例］）、注射部位反応（5.4% ［8例］）、偶発的過量投与（4.7%［7例］）、注射部位疼痛（3.4%［5例］）、注射部位内出血（2.7%［4例］）、注射 部位腫脹（2.7%［4例］）でした。
重篤な有害事象はプラセボ群で10.0%（15/150例）、デュピクセント300mg/2週群で5.4%（8/149例）、デュ ピクセント300mg/2-4週群で6.8%（10/148例）に発現しました。治験薬と因果関係ありと判断された重篤 な有害事象はプラセボ群で1例（慢性副鼻腔炎；手術を必要とする慢性副鼻腔炎症状の悪化）、デュピクセント 300mg/2週群で1例（好酸球増加症）でした。
投与中止に至った有害事象はプラセボ群で11.3％（17/150例）、デュピクセント300mg/2週群で4.0％（6/149 例）、デュピクセント300mg/2-4週群で1.4%（2/148例）に発現しました。このうち複数例に発現した投与中止 に至った有害事象は鼻茸6例（いずれもプラセボ群）、喘息2例（プラセボ群及びデュピクセント300mg/2週群各 1例）でした。その他、プラセボ群では、慢性副鼻腔炎、不安、失神、側頭葉てんかん、眼瞼浮腫、鼻茸を伴う慢 性副鼻腔炎、発疹、皮膚潰瘍、妊娠、顔面骨骨折が各1例、デュピクセント300mg/2週群では、毛包炎、鼻の良 性新生物、好酸球増加症、薬物過敏症、不眠症、斑状皮疹、関節痛、ループス様症候群が各1例、デュピクセント 300mg/2-4週群では、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、錯乱状態が各1例認められました。
死亡に至った有害事象はデュピクセント300mg/2-4週群で1例（外傷性頭蓋内出血）に認められましたが、治験薬 との因果関係は否定されました。
| 有害事象の種類 | プラセボ群
(n=150) | デュピクセント
300mg/2週群 (n=149) | デュピクセント
300mg/2-4週群 (n=148) |
| 全体の有害事象 | 136（90.7） | 124（83.2） | 132（89.2） |
| 重篤な有害事象 | 15（10.0） | 8（5.4） | 10（6.8） |
| 投与中止に至った有害事象 | 17（11.3） | 6（4.0） | 2（1.4） |
| 死亡例 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| いずれかの群で5%以上に発現が認められた有害事象 | |||
| 上咽頭炎 | 36（24.0） | 30（20.1） | 31（20.9） |
| 頭痛 | 18（12.0） | 14（9.4） | 16（10.8） |
| 鼻出血 | 20（13.3） | 13（8.7） | 7（4.7） |
| 注射部位紅斑 | 11（7.3） | 11（7.4） | 10（6.8） |
| 上気道感染 | 19（12.7） | 10（6.7） | 8（5.4） |
| 気管支炎 | 8（5.3） | 9（6.0） | 9（6.1） |
| 咳嗽 | 8（5.3） | 9（6.0） | 9（6.1） |
| 鼻茸 | 25（16.7） | 8（5.4） | 15（10.1） |
| 副鼻腔炎 | 17（11.3） | 8（5.4） | 13（8.8） |
| 背部痛 | 9（6.0） | 8（5.4） | 6（4.1） |
| 関節痛 | 2（1.3） | 7（4.7） | 11（7.4） |
| 喘息 | 19（12.7） | 6（4.0） | 13（8.8） |
| 偶発的過量投与 | 11（7.3） | 5（3.4） | 12（8.1） |
| 注射部位反応 | 3（2.0） | 5（3.4） | 8（5.4） |
| 急性副鼻腔炎 | 16（10.7） | 5（3.4） | 5（3.4） |
| n(%) | MedDRA Version 21.0 | ||
いずれかの群で発現が認められた副作用
| 副作用の種類 | プラセボ群
(n=150) | デュピクセント
300mg/2週群 (n=149) | デュピクセント
300mg/2-4週群 (n=148) |
| 急性中耳炎 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 気管支炎 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 慢性副鼻腔炎 | 1（0.7） | 0 | 0 |
| 上咽頭炎 | 1（0.7） | 0 | 0 |
| 悪性貧血 | 1（0.7） | 0 | 0 |
| 好酸球増加症 | 0 | 2（1.3） | 2（1.4） |
| 白血球減少症 | 1（0.7） | 0 | 0 |
| 好中球減少症 | 0 | 2（1.3） | 0 |
| 薬物過敏症 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 食欲亢進 | 1（0.7） | 1（0.7） | 0 |
| 不安 | 1（0.7） | 0 | 0 |
| 錯乱状態 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 不眠症 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 嗅覚錯誤 | 0 | 1（0.7） | 1（0.7） |
| 頭痛 | 0 | 0 | 2（1.4） |
| 眼乾燥 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 高血圧 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 喘息 | 2（1.3） | 1（0.7） | 0 |
| 鼻漏 | 0 | 0 | 2（1.4） |
| 副鼻腔痛 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| くしゃみ | 0 | 0 | 2（1.4） |
| 鼻茸 | 1（0.7） | 0 | 0 |
| 下痢 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 腹痛 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 上腹部痛 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 腹部不快感 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 嘔吐 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 皮膚亀裂 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 皮膚病変 | 0 | 0 | 2（1.4） |
| 皮膚炎 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| アトピー性皮膚炎 | 1（0.7） | 0 | 0 |
| 紅斑 | 1（0.7） | 1（0.7） | 0 |
| 剥脱性発疹 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 皮膚剥脱 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 発疹 | 0 | 1（0.7） | 1（0.7） |
| 脱毛症 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| ループス様症候群 | 0 | 1（0.7） | 0 |
| 関節痛 | 0 | 2（1.3） | 0 |
| 注射部位内出血 | 2（1.3） | 2（1.3） | 4（2.7） |
| 注射部位皮膚炎 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 注射部位変色 | 1（0.7） | 0 | 0 |
| 注射部位紅斑 | 11（7.3） | 11（7.4） | 10（6.8） |
| 注射部位皮膚剥脱 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 注射部位出血 | 1（0.7） | 1（0.7） | 0 |
| 注射部位硬結 | 0 | 2（1.3） | 0 |
| 注射部位炎症 | 1（0.7） | 1（0.7） | 0 |
| 注射部位刺激感 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 注射部位結節 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 注射部位浮腫 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 注射部位疼痛 | 4（2.7） | 2（1.3） | 5（3.4） |
| 注射部位そう痒感 | 0 | 1（0.7） | 1（0.7） |
| 注射部位発疹 | 0 | 2（1.3） | 1（0.7） |
| 注射部位反応 | 3（2.0） | 5（3.4） | 8（5.4） |
| 注射部位腫脹 | 0 | 2（1.3） | 4（2.7） |
| 注射部位蕁麻疹 | 1（0.7） | 1（0.7） | 2（1.4） |
| 注射部位熱感 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 疲労 | 0 | 1（0.7） | 2（1.4） |
| 疼痛 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 | 0 | 0 | 1（0.7） |
| 偶発的過量投与 | 3（2.0） | 2（1.3） | 7（4.7） |
| 企図的過量投与 | 1（0.7） | 0 | 0 |
| n (%) | MedDRA Version 21.0 |
〈日本人〉
日本人のデータは以下の通りでした。
| 有害事象の種類 | プラセボ群
(n=16) | デュピクセント
300mg/2週群 (n=16) | デュピクセント
300mg/2-4週群 (n=17) |
| 全体の有害事象 | 14（87.5） | 13（81.3） | 17（100.0） |
| 重篤な有害事象 | 2（12.5） | 0 | 0 |
| 投与中止に至った有害事象 | 3（18.8） | 0 | 0 |
| 死亡例 | 0 | 0 | 0 |
| デュピクセント投与群のいずれかの群で10%以上に発現が認められた有害事象 | |||
| 上咽頭炎 | 5（31.3） | 6（37.5） | 9（52.9） |
| 咽頭炎 | 1（6.3） | 3（18.8） | 1（5.9） |
| 注射部位反応 | 0 | 3（18.8） | 0 |
| インフルエンザ | 0 | 2（12.5） | 2（11.8） |
| 皮脂欠乏症 | 0 | 2（12.5） | 0 |
| 鼻出血 | 3（18.8） | 2（12.5） | 0 |
| 腹部不快感 | 0 | 1（6.3） | 2（11.8） |
| 喘息 | 2（12.5） | 0 | 4（23.5） |
| 胃炎 | 0 | 0 | 2（11.8） |
| 胃食道逆流性疾患 | 0 | 0 | 2（11.8） |
| 高血圧 | 0 | 0 | 2（11.8） |
| n(%) | MedDRA Version 21.0 | ||
主要文献
1）社内資料：鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者を対象とした国際共同第Ⅲ相検証的試験［EFC14280（SINUS-52）］（承認時評価資料）
2）Bachert C et al. Lancet 2019;394:1638-1650
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。