目的
個々の試験（既存治療でコントロール不十分な鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者［18歳以上］を対象に、鼻噴霧用ステロイド薬による基礎治療下でデュピクセントを皮下投与した場合の有効性、安全性を評価したSINUS-52及びSINUS-24）のデータを併合し、有効性及び安全性について評価する。
主な目的は、個々の試験において予期される事象／患者の数が限られている、事前に規定した主な副次評価項目について評価することであった。
試験デザイン
国際共同、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験の併合解析
対象
既存治療でコントロール不十分な鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者724例（日本人患者49例含む）
個々の試験：
国際共同第Ⅲ相検証的試験（SINUS-52）：448例（日本人患者49例含む）（デュピクセント300mg/2週群150 例、デュピクセント300mg/2-4週群145例、プラセボ群153例）
海外第Ⅲ相検証的試験（SINUS-24）：276例（デュピクセント300mg/2週群143例、プラセボ群133例）
有効性併合解析：デュピクセント300mg/2週群438例、プラセボ群286例
• 救済治療を必要とした患者の割合の評価項目では、デュピクセント300mg/2週群はSINUS-52におけるデュピクセント300mg/2週群の52週時150例、デュピクセント300mg/2-4週群の24週時145例、SINUS-24におけるデュピクセント300mg/2週群の24週時143例のデータを併合し、プラセボ群はSINUS-52における52週時153例、SINUS-24における24週時133例のデータを併合
安全性併合解析：デュピクセント300mg/2週群440例、プラセボ群282例
• 各試験で治験薬を投与された全ての患者における24週時までのデータを併合
• デュピクセント300mg/2週群はSINUS-52の24週時297例、SINUS-24の24週時143例を併合し、プラセボ群はSINUS-52の24週時150例、SINUS-24の24週時132例を併合
投与方法
国際共同第Ⅲ相検証的試験（SINUS-52）
海外第Ⅲ相検証的試験（SINUS-24）
※1：1日2回投与に耐えられない場合は、1日1回投与を継続した。
※2：喘息／ NSAID-ERDの状態（病歴に基づく有無）、手術歴（有無）及び地域により層別化
評価項目
有効性：
【主な副次評価項目】
• 救済治療（治療期間中にSCS投与又は副鼻腔手術［実施又は計画］を受けると定義）を必要とした患者の割合及び実施に至るまでの期間 など
安全性：TEAE、バイタルサイン、心電図、臨床検査値
解析計画
• 各試験（SINUS-52、SINUS-24）における階層検定手順で全ての評価項目がp≦0.05で統計的有意に達した場合にのみ、救済治療（SCS投与又は副鼻腔手術）を必要とした患者の割合を階層検定手順に則り検定することとした。
• 救済治療（治療期間中にSCS投与又は副鼻腔手術）を必要とした患者の割合及び実施に至るまでの期間の解析は、救済治療を必要とした患者の割合を算出し、Cox比例ハザードモデルを用いて最初のイベントまでの期間を解析した。Cox比例ハザードモデルは、イベントを従属変数とし、試験指標（0：SINUS-52、1：SINUS-24）、投与群、喘息／NSAID-ERD、手術歴及び地域（併合された地域）を共変量とした。
| 6. 用法及び用量（抜粋）〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉
通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを2週間隔で皮下投与する。なお、症状安定後には、1回300mgを4週間隔で皮下投与できる。 |
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注：モメタゾンフランカルボン酸エステル点鼻液は鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎には効能・効果を有していません。 |
臨床試験で使用した主な評価基準
■鼻茸スコア（NPS；nasal polyp score）
・鼻茸を内視鏡的に評価するスコア。
・盲検化された中央読影者が、治験実施施設において 指定の来院時に実施された鼻内視鏡検査のビデオ記 録を読影して評価。
・範囲：0～8（左右各0～4）
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■鼻閉重症度スコア／嗅覚障害重症度スコア／鼻漏重症度スコア
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| ■全症状スコア（TSS；total symptoms score）
・患者が毎日午前中に評価する副鼻腔炎の症状（鼻閉、嗅覚障害、鼻漏［別々に測定した前鼻漏／後鼻漏の平均］）の合計から算出される全副鼻腔炎症状の重症度スコア。 ・範囲：0～9（各0～3［0=症状なし、1=軽度の症状、2=中等度の症状、3=重度の症状］） |
| ■CT画像によるLund-Mackayスコア
・CT画像における副鼻腔の混濁度を評価するスコア。 ・範囲：0～24（左右各0～12［上顎洞・前篩骨洞・後篩骨洞・蝶形骨洞・前頭洞；0=異常なし、1=部分混濁、2=全部混濁、中鼻道自然口ルート；0=閉鎖なし、2=閉鎖］） |
| ■ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（UPSIT；University of Pennsylvania smell identification test）
・40項目の臭気検査によって、嗅覚低下／障害を評価する嗅覚同定検査。 ・範囲：0～40（正常嗅覚［35～40］、嗅覚低下［31～34=軽度、26～30=中等度、19～25=重度、0～18=無嗅覚］） |
| ■22項目の副鼻腔に関する評価質問票（SNOT-22；22-item sino-nasal outcome test）
・鼻閉、鼻漏などの副鼻腔炎の主症状項目や睡眠、仕事への支障度、精神的症状に関する22項目からなる質問票。 ・範囲：0～40（正常嗅覚［35～40］、嗅覚低下［31～34=軽度、26～30=中等度、19～25=重度、0～18=嗅覚脱失］） |
| ■副鼻腔炎全体に対するvisual analogue scale（VAS）
・副鼻腔炎症状の煩わしさについてのVAS。 ・範囲：0（煩わしくない）～10（考えられる最も悪い煩わしさ） （3以下＝軽度、3超7以下＝中等度、7超10以下＝重度） |
| ■最大鼻吸気流量（NPIF；nasal peak inspiratory flow）
・患者が毎日午前中に計測器を用いて測定する鼻腔の開存性。 |
| ■6項目の喘息のコントロールに関するアンケート（ACQ-6；asthma control questionnaire-6）
・喘息症状についての6つの質問からなる質問票。 ・範囲：0（障害なし）～6（最高レベルの障害あり）（スコアが高いほど喘息コントロール不良） ［臨床的に重要なスコアの変化又は差は0.5］ |
患者背景（併合ITT集団）
対象患者724例のうち、63.4%が手術歴を有し、74.3%が無作為化前2年間に1回以上SCSを投与されていました。59.1%が喘息、28.2%がNSAID-ERDの病歴を有していました。
| プラセボ群
(n=286) | デュピクセント300mg/2週群
(n=438) | |
| 年齢、平均値±SD、歳 | 51.28±12.90 | 51.47±12.79 |
| 男性、n(%) | 165（57.7） | 272（62.1） |
| 鼻茸罹病期間、平均値±SD、年 | 10.83±9.01（n=284） | 11.12±9.73（n=435） |
| 過去に1回以上手術を受けた患者、n(%) | 187（65.4） | 272（62.1） |
| 過去2年にSCSを投与した患者、n(%) | 209（73.1） | 329（75.1） |
| 鼻茸スコア（NPS）、平均値±SD（範囲0-8）※1 | 5.91±1.26（n=284） | 6.00±1.24（n=437） |
| 鼻閉重症度スコア、平均値±SD（範囲0-3）※1 | 2.41±0.54 | 2.39±0.60 |
| Lund-Mackayスコア、平均値±SD（範囲0-24）※1 | 18.53±4.10（n=279） | 18.26±4.03（n=430） |
| UPSITスコア、平均値±SD（範囲0-40）※2 | 14.09±8.30（n=283） | 13.90±8.16（n=427） |
| 全症状スコア（TSS）、平均値±SD（範囲0-9）※1 | 7.18±1.39 | 7.14±1.45 |
| 嗅覚障害重症度スコア、平均値±SD（範囲0-3）※1 | 2.72±0.52 | 2.74±0.54 |
| 鼻漏重症度スコア、平均値±SD（範囲0-3）※1 | 2.04±0.70 | 2.00±0.71 |
| SNOT-22合計スコア、平均値±SD（範囲0-110）※1 | 52.27±21.11（n=283） | 50.05±20.33（n=429） |
| 副鼻腔炎の重症度VAS、平均値±SD（範囲0-10）、cm※1 | 7.97±2.14（n=280） | 7.82±2.02（n=425） |
| NPIF、平均値±SD、L/min | 85.63±56.15 | 88.01±56.08 |
| 血中好酸球数、平均値±SD、Giga/L | 0.44±0.34 | 0.43±0.35（n=437） |
| 喘息／NSAID-ERDを含む何らかの2型性疾患の既往、n(%) | 178（62.2） | 273（62.3） |
| 喘息、n(%) | 170（59.4） | 258（58.9） |
| NSAID-ERD、n(%) | 82（28.7） | 122（27.9） |
※1：スコアが低いほど状態が良いことを意味する
※2：スコアが高いほど状態が良いことを意味する
各試験の階層検定手順において、全ての評価項目がp≦0.05で統計的有意に達したため、事前に規定した通り、以下の副次評価項目を、併合ITT集団を用いて検定した。
救済治療（SCS投与又は副鼻腔手術）を必要とした患者の割合
［主な副次評価項目］
デュピクセント300mg/2週群において、52週間の治療期間中に救済治療（SCS投与又は副鼻腔手術［実施又は計画］）を必要とした患者の割合（Kaplan-Meier推定値）は12.5%、プラセボ群は41.8%であり、有意差が認められました（ハザード比［95%信頼区間］：0.243［0.169, 0.351］、p<0.0001、Cox比例ハザードモデル）。
52週間の治療期間中にSCS投与を必要とした患者の割合（Kaplan-Meier推定値）は、デュピクセント300mg/2週群は12.3%、プラセボ群は38.0%でした。副鼻腔手術を必要とした患者の割合（Kaplan-Meier推定値）は、デュピクセント300mg/2週群は1.2%、プラセボ群は10.2%でした。
治療期間中にSCS投与を必要とした患者は、デュピクセント300mg/2週群は9.4％（41/438例）、プラセボ群は 30.8%（88/286例）でした。鼻茸に対する手術を必要とした患者は、デュピクセント300mg/2週群は1.1％（5/438 例）、プラセボ群は7.7%（22/286例）でした。
| 救済治療 | プラセボ群
(n=286) | デュピクセント300mg/2週群
(n=438) |
| SCS投与を必要とした患者 | 88（30.8） | 41（9.4） |
| 鼻茸に対して | 60（21.0） | 15（3.4） |
| 喘息に対して | 17（5.9） | 8（1.8） |
| 他の呼吸器疾患に対して | 12（4.2） | 6（1.4） |
| 他の耳鼻咽喉科疾患に対して | 12（4.2） | 2（0.5） |
| その他に対して | 6（2.1） | 17（3.9） |
| 鼻茸に対する手術を必要とした患者 | 22（7.7） | 5（1.1） |
| n(%) |
安全性（併合安全性解析対象集団）
24週の併合安全性解析対象集団において、有害事象はプラセボ群で73.8％（208/282例）、デュピクセント 300mg/2週群で69.3％（305/440例）に発現しました。
副作用はプラセボ群で16.3％（46/282例）、デュピクセント300mg/2週群で20.0％（88/440例）に発現し、主な 副作用はプラセボ群で注射部位紅斑（7.4％［21例］）、注射部位反応（1.8％［5例］）、デュピクセント300mg/2週 群で注射部位紅斑（6.1％［27例］）、注射部位反応（3.4％［15例］）、注射部位疼痛（1.8％［8例］）でした。
重篤な有害事象はプラセボ群で5.7%（16/282例）、デュピクセント300mg/2週群で3.4%（15/440例）に発現し ました。治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象は、デュピクセント300mg/2週群2例（好酸球増加 症1例、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症1例）でした。
投与中止に至った有害事象はプラセボ群で5.3％（15/282例）、デュピクセント300mg/2週群で2.5％（11/440 例）に発現しました。このうちいずれかの群で複数例に発現した投与中止に至った有害事象は、鼻茸（プラセボ群：5 例、デュピクセント300mg/2週群：2例）でした。その他、プラセボ群では、不安、浮動性めまい、失神、側頭葉て んかん、眼瞼浮腫、動悸、喘息、悪心、皮膚潰瘍、筋痙縮、妊娠、悪寒、疲労、顔面骨骨折が各1例、デュピクセン ト300mg/2週群では毛包炎、鼻の良性新生物、好酸球増加症、薬物過敏症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、 不眠症、喘息、斑状皮疹、関節痛、ループス様症候群、乾癬性関節症、リウマチ性障害が各1例認められました。
24週時における併合安全性解析対象集団では、死亡は報告されませんでした。なお、併合解析期間外で2例の死亡 （SINUS-24；プラセボ群で急性心筋梗塞［疑い］1例、SINUS-52；デュピクセント300mg/2-4週群で自転車事故 による外傷性頭蓋内出血1例）が報告されましたが、いずれも治験薬との因果関係は否定されました。
| 有害事象の種類 | プラセボ群
(n=282) | デュピクセント300mg/2週群
(n=440) |
| 全体の有害事象 | 208（73.8） | 305（69.3） |
| 重篤な有害事象 | 16（5.7） | 15（3.4） |
| 投与中止に至った有害事象 | 15（5.3） | 11（2.5） |
| 死亡例 | 0 | 0 |
| 副作用 | 46（16.3） | 88（20.0） |
| いずれかの群で1%以上に発現が認められた副作用 | ||
| 注射部位紅斑 | 21（7.4） | 27（6.1） |
| 注射部位反応 | 5（1.8） | 15（3.4） |
| 注射部位疼痛 | 4（1.4） | 8（1.8） |
| 注射部位腫脹 | 1（0.4） | 6（1.4） |
| 注射部位内出血 | 2（0.7） | 5（1.1） |
| 偶発的過量投与 | 2（0.7） | 5（1.1） |
| 好酸球増加症 | 0 | 5（1.1） |
| n(%) | MedDRA Version 21.0 | |
主要文献
1）Bachert C et al. Lancet 2019;394:1638-1650
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。