目的
既存治療でコントロール不十分な鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者（18歳以上）を対象に、鼻噴霧用ステロイド薬による基礎治療下でデュピクセントを皮下投与した場合の有効性、安全性を評価する。
試験デザイン
国際共同、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験
対象
既存治療でコントロール不十分な鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者276例
【主な選択基準】
• 18歳以上
• 過去２年以内に鼻茸に対するSCS治療歴を有する患者、SCSに対し禁忌又は忍容性が認められない患者、又は鼻茸に対する手術歴を有する患者のいずれかに該当
• スクリーニング時点の内視鏡下の両側の鼻茸スコア（NPS）が合計8のうち5以上（各鼻孔スコアは2以上）
• スクリーニング前８週間以上にわたり、以下の症状が持続している：
-スクリーニング時点で鼻閉が中等度又は重度（鼻閉重症度スコア2又は3）であり、無作為化時で週平均重症度が1を超える、かつ
-嗅覚障害や鼻漏（前鼻漏／後鼻漏）といったその他の症状
投与方法
デュピクセント300mgを24週まで2週に1回皮下投与する群（デュピクセント300mg/2週群）、プラセボを24週まで2週に1回皮下投与する群（プラセボ群）に1:1で無作為化割り付けし、24週間投与したのち、24週間観察した。患者は併用薬として、1日2回モメタゾンフランカルボン酸エステル点鼻液を各鼻孔に2噴霧（50μg/噴霧）し、SCSの使用及び手術による救済治療を治験責任医師の判断で行うことを可能とした。
※1：1日2回投与に耐えられない場合は、1日1回投与を継続した。
※2：喘息／NSAID-ERDの状態（病歴に基づく有無）、手術歴（有無）及び地域により層別化
評価項目
有効性：
【主要評価項目】
• 24週時における鼻茸スコア（NPS）のベースラインからの変化量（検証的な解析結果）
• 24週時における鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量（検証的な解析結果）
【主な副次評価項目】
• 24週時における嗅覚障害重症度スコアのベースラインからの変化量
• 24週時におけるCT画像によるLund-Mackayスコアのベースラインからの変化量 など
【その他の副次評価項目】
• 24週間の後観察期間を通した有効性評価項目 など
安全性：治験薬投与下に発現した有害事象（TEAE）、バイタルサイン、心電図、臨床検査値
薬物動態：血清中デュピルマブ濃度、抗薬物抗体（ADA）
薬力学：血漿中エオタキシン-3、血清中総免疫グロブリンE（IgE）、空気アレルゲン特異的IgE、血清中胸腺及び活 性化制御ケモカイン（TARC）、血清中ペリオスチン、尿中ロイコトリエンE4（LTE4）及び尿中プロスタグランジンD2の代謝物（PGDM）を含むバイオマーカー
解析計画
• 有効性評価項目の主要解析対象集団は、無作為化された全ての患者を含むITT集団とした。
• 安全性評価項目の解析対象集団は、投与量にかかわらず、治験薬の投与を受けた全ての患者を含む安全性解析対象集団とした。
• 有効性の主要評価項目は、欠測データをworst-observation carried forward（WOCF）法及び多重代入（MI）法を合わせた混成手法により解析した。代入値が補完されたデータについて、主要評価項目の対応するベースラインの値、投与群、喘息／NSAID-ERDの状態、手術歴及び地域を共変量とした共分散分析（ANCOVA）を用いて解析した。記述統計量には、患者数、平均値、標準誤差及び調整平均を示した。調整平均の差とそれに対応する95%信頼区間についてもp値と共に示した。主な副次評価項目の解析も同様に、WOCF法及びMI法を合わせた混成手法により解析した。
• 有効性の主要評価項目及び選択された副次評価項目に対する検定を実施するに際し、全体として第一種の過誤を制御するため、階層的検定手順を適用した。プラセボとの比較においては両側検定で有意水準5%の下で、①鼻茸スコア（NPS）（24週時）及び鼻閉重症度スコア（24週時）、②Lund-Mackayスコア（24週時）、③全症状スコア（24週時）、④UPSITスコア（24週時）、⑤嗅覚障害重症度スコア（24週時）、⑥SNOT-22合計スコア（24週時）（いずれもベースラインからの変化量）の順序で、階層手順により検定を行った。
臨床試験で使用した主な評価基準
■鼻茸スコア（NPS；nasal polyp score）
・鼻茸を内視鏡的に評価するスコア。
・盲検化された中央読影者が、治験実施施設において 指定の来院時に実施された鼻内視鏡検査のビデオ記 録を読影して評価。
・範囲：0～8（左右各0～4）
|
■鼻閉重症度スコア／嗅覚障害重症度スコア／鼻漏重症度スコア
|
| ■全症状スコア（TSS；total symptoms score）
・患者が毎日午前中に評価する副鼻腔炎の症状（鼻閉、嗅覚障害、鼻漏［別々に測定した前鼻漏／後鼻漏の平均］）の合計から算出される全副鼻腔炎症状の重症度スコア。 ・範囲：0～9（各0～3［0=症状なし、1=軽度の症状、2=中等度の症状、3=重度の症状］） |
| ■CT画像によるLund-Mackayスコア
・CT画像における副鼻腔の混濁度を評価するスコア。 ・範囲：0～24（左右各0～12［上顎洞・前篩骨洞・後篩骨洞・蝶形骨洞・前頭洞；0=異常なし、1=部分混濁、2=全部混濁、中鼻道自然口ルート；0=閉鎖なし、2=閉鎖］） |
| ■ペンシルベニア大学嗅覚識別検査（UPSIT；University of Pennsylvania smell identification test）
・40項目の臭気検査によって、嗅覚低下／障害を評価する嗅覚同定検査。 ・範囲：0～40（正常嗅覚［35～40］、嗅覚低下［31～34=軽度、26～30=中等度、19～25=重度、0～18=嗅覚脱失］） |
| ■22項目の副鼻腔に関する評価質問票（SNOT-22；22-item sino-nasal outcome test）
・鼻閉、鼻漏などの副鼻腔炎の主症状項目や睡眠、仕事への支障度、精神的症状に関する22項目からなる質問票。 ・範囲：0～110（スコアが低いほど影響がない）［臨床的に重要な最小変化量（MCID）は8.9] |
| ■副鼻腔炎全体に対するvisual analogue scale（VAS）
・副鼻腔炎症状の煩わしさについてのVAS。 ・範囲：0（煩わしくない）～10（考えられる最も悪い煩わしさ） （3以下＝軽度、3超7以下＝中等度、7超10以下＝重度） |
| ■最大鼻吸気流量（NPIF；nasal peak inspiratory flow）
・患者が毎日午前中に計測器を用いて測定する鼻腔の開存性。 |
| ■6項目の喘息のコントロールに関するアンケート（ACQ-6；asthma control questionnaire-6）
・喘息症状についての6つの質問からなる質問票。 ・範囲：0（障害なし）～6（最高レベルの障害あり）（スコアが高いほど喘息コントロール不良） ［臨床的に重要なスコアの変化又は差は0.5］ |
患者背景（ITT集団）
対象患者276例のうち、71.7%が手術歴を有し、64.9%が無作為化前2年間に1回以上SCSを投与されていました。58.3%が喘息、30.4%がNSAID-ERDの病歴を有していました。
| プラセボ群
(n=133) | デュピクセント300mg/2週群
(n=143) | |
| 年齢、平均値±SD、歳 | 50.83±13.21 | 50.17±13.59 |
| 男性、n(%) | 70（52.6） | 88（61.5） |
| 鼻茸罹病期間、平均値±SD、年 | 10.77±8.57 | 11.42±9.69 |
| 過去に1回以上手術を受けた患者、n（%） | 99（74） | 99（69） |
| 過去2年にSCSを投与した患者、n（%） | 87（65） | 92（64） |
| 鼻茸スコア (NPS)、平均値±SD (範囲 0-8) ※1 | 5.86±1.31 | 5.64±1.23 |
| 鼻閉重症度スコア、平均値±SD (範囲 0-3) ※1 | 2.45±0.55 | 2.26±0.57 |
| Lund-Mackayスコア、平均値±SD (範囲 0-24) ※1 | 19.55±4.26 | 18.55±4.55 |
| UPSITスコア、平均値±SD (範囲 0-40) ※2 | 14.44±8.31 | 14.68±8.66 |
| 全症状スコア(TSS)、平均値±SD (範囲 0-9) ※1 | 7.28±1.40 | 6.82±1.35 |
| 嗅覚障害重症度スコア、平均値±SD (範囲 0-3) ※1 | 2.73±0.51 | 2.70±0.57 |
| 鼻漏重症度スコア、平均値±SD (範囲 0-3) ※1 | 2.10±0.67 | 1.87±0.62 |
| SNOT-22 合計スコア、平均値±SD (範囲 0-110) ※1 | 50.87±20.22 | 48.00±20.16 |
| 副鼻腔炎の重症度VAS、平均値±SD (範囲 0-10)、cm※1 | 7.96±2.06 | 7.42±2.01 |
| NPIF、平均値±SD、L/min | 83.52±56.30 | 98.59±56.70 |
| 血中好酸球数、平均値±SD、Giga/L | 0.44±0.31 | 0.44±0.35 |
| 血清中総IgE、平均値±SD、IU/mL | 222.55±269.11 | 202.06±282.37 |
| 血清中ペリオスチン、平均値±SD、ng/mL | 114.92±42.37 | 118.12±56.61 |
| 喘息／NSAID-ERDを含む何らかの2型性疾患の既往、n(%) | 99（74） | 109（76） |
| 喘息、n(%) | 79（59） | 82（57） |
| NSAID-ERD、n(%) | 38（29） | 46（32） |
| アトピー性皮膚炎の既往、n(%) | 6（4.5） | 7（4.9） |
| アレルギー性結膜炎の既往、n(%) | 15（11.3） | 13（9.1） |
| アレルギー性鼻炎の既往、n(%) | 66（49.6） | 79（55.2） |
| 季節性、n(%) | 27（20.3） | 42（29.4） |
| 通年性、n(%) | 48（36.1） | 51（35.7） |
| 好酸球性食道炎の既往、n(%) | 0 | 0 |
| 食物アレルギーの既往、n(%) | 15（11.3） | 13（9.1） |
| 蕁麻疹の既往、n(%) | 4（3.0） | 7（4.9） |
※1：スコアが低いほど状態が良いことを意味する
※2：スコアが高いほど状態が良いことを意味する
| 6. 用法及び用量（抜粋）〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉
通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを2週間隔で皮下投与する。なお、症状安定後には、1回300mg を4週間隔で皮下投与できる。 |
| 注：モメタゾンフランカルボン酸エステル点鼻液は鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎には効能・効果を有していません。 |
†付きの項目は、階層的検定⼿順の実施が事前に規定された項⽬。数字は検定順。
鼻茸スコア（NPS）のベースラインからの変化量
［主要評価項目 24週時（検証的な解析結果）†1、その他の副次評価項目 後観察期間］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週群の鼻茸スコア（NPS）のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は −1.89、プラセボ群は0.17であり、群間差は−2.06で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。
投与終了後の48週時におけるデュピクセント300mg/2週群とプラセボ群の群間差は−0.80でした。
鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量
［主要評価項目 24週時（検証的な解析結果）†1、その他の副次評価項目 後観察期間］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週群の鼻閉重症度スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は −1.34、プラセボ群は−0.45であり、群間差は−0.89で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。 投与終了後の48週時におけるデュピクセント300mg/2週群とプラセボ群の群間差は−0.26でした。
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嗅覚障害重症度スコアのベースラインからの変化量
［主な副次評価項目 24週時†5、その他の副次評価項目 後観察期間］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週群の嗅覚障害重症度スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均 値）は−1.41、プラセボ群は−0.29であり、群間差は−1.12で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。
Lund-Mackayスコアのベースラインからの変化量
［主な副次評価項目 24週時†2、その他の副次評価項目 後観察期間］
24週時におけるデュピクセント300mg/2週群のLund-Mackayスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は−8.18、プラセボ群は−0.74であり、群間差は−7.44で、有意差が認められました（p<0.0001、共分散分析）。 投与終了後の48週時におけるLund-Mackayスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）はデュピクセント300mg/2週群は−2.62、プラセボ群は−0.82でした。
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安全性（安全性解析対象集団）
有害事象はプラセボ群で70.5％（93/132例）、デュピクセント300mg/2週群で65.0％（93/143例）に発現しました。
主な有害事象は、プラセボ群で鼻茸（18.2％［24例］）、上咽頭炎（15.2％［20例］）、注射部位紅斑（9.1％［12例］）、 デュピクセント300mg/2週群で上咽頭炎（13.3％［19例］）、鼻茸（11.9％［17例］）、鼻出血（7.7％［11例］）でした。
重篤な有害事象はプラセボ群で14.4%（19/132例）、デュピクセント300mg/2週群で4.2%（6/143例）に発現しました。治験薬と因果関係ありと判断された重篤な有害事象は、デュピクセント300mg/2週群1例（好酸球性多発 血管炎性肉芽腫症）でした。
投与中止に至った有害事象はプラセボ群で2.3％（3/132例）、デュピクセント300mg/2週群で3.5％（5/143例） に発現しました。このうち複数例に発現した投与中止に至った有害事象は鼻茸（プラセボ群：1例、デュピクセント 300mg/2週群：2例）でした。その他、プラセボ群では、浮動性めまい、動悸、悪心、筋痙縮、悪寒、疲労が各1 例、デュピクセント300mg/2週群では、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、乾癬性関節症、リウマチ性障害が各1 例認められました。
死亡に至った有害事象は認められませんでした。投与後観察期間中に、プラセボ群の患者1名が急性心筋梗塞で 死亡しましたが、治験薬との因果関係は否定されました。
| 有害事象の種類 | プラセボ群
(n=132) | デュピクセント
300mg/2週群 (n=143) |
| 全体の有害事象 | 93（70.5） | 93（65.0） |
| 重篤な有害事象 | 19（14.4） | 6（4.2） |
| 投与中止に至った有害事象 | 3（2.3） | 5（3.5） |
| 死亡例 | 0 | 0 |
| いずれかの群で5%以上に発現が認められた有害事象 | ||
| 上咽頭炎 | 20（15.2） | 19（13.3） |
| 気管支炎 | 8（6.1） | 0 |
| 頭痛 | 11（8.3） | 7（4.9） |
| 鼻茸 | 24（18.2） | 17（11.9） |
| 鼻出血 | 4（3.0） | 11（7.7） |
| 咳嗽 | 7（5.3） | 4（2.8） |
| 喘息 | 10（7.6） | 3（2.1） |
| 注射部位紅斑 | 12（9.1） | 8（5.6） |
| n(%) | MedDRA Version 21.0 | |
主要文献
1）Bachert C et al. Lancet 2019;394:1638-1650
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。