| 1 | 血清中濃度 |
（1）単回投与（健康成人）1）
日本人健康成人各6例に、デュピルマブ300mg又は600mgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移 及び薬物動態パラメータは以下の通りでした。
デュピルマブ単回皮下投与時の血清中濃度推移
デュピルマブ300mg又は600mg単回皮下投与時の薬物動態パラメータ
| デュピルマブ投与量 | Cmax
(mg/L) | tmax*
(day) | AUClast
(mg·day/L) | t1/2z#
(day) |
| 300mg
(n=6) | 38.3±15.3 | 7.01
(6.99-10.00) | 700 ± 234 | 5.13 ± 1.42 |
| 600mg
(n=6) | 70.1 ± 24.1 | 7.00
(3.00-7.02) | 1780 ± 699 | 8.77 ± 5.18 |
平均値±SD
＊：中央値（最小値-最大値）
♯：血清中薬物濃度の経時的推移を片対数プロットしたときの最終消失相の回帰直線の傾きから算出
【対象】
日本人健康成人男性32例
【方法】
デュピルマブ75、150、300、600mg（各群6例）及びプラセボ（8例）に無作為に割付け単回皮下投与し、血清中デュピルマブ濃度を測定した。
| 4. 効能又は効果（抜粋）
鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る） 6. 用法及び用量（抜粋）〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉 通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを2週間隔で皮下投与する。なお、症状安定後には、1回300mgを4週間隔で皮下投与できる。 |
（2）反復投与（外国人データを含む）2）
デュピルマブ300mgを2週に1回皮下投与したときの定常状態の実測曝露量（Ctrough,ss）は、デュピルマブ投与期間が様々である特発性の慢性蕁麻疹患者、結節性痒疹患者、アトピー性皮膚炎患者、気管支喘息患者及び鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者集団で以下の通りでした。
24週又は52週間反復皮下投与時の血清中濃度の推移
.png)
【対象】
アトピー性皮膚炎、気管支喘息、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎、結節性痒疹、特発性の慢性蕁麻疹の国際共同第Ⅲ相試験に参加し たした患者
【方法】
アトピー性皮膚炎、気管支喘息、結節性痒疹：デュピルマブ初回600mg、以降300mg/2週間を24週又は52週まで皮下投与し、血清中デュピルマブ濃度を測定した。
鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎：デュピルマブ300mg/2週間を24週又は52週まで皮下投与し、血清中デュピルマブ濃度を測定した。
特発性の慢性蕁麻疹：成人及び体重60kg以上の小児（12歳以上18歳未満）には初回600mg、その後300mg皮下注/2週投与を24週まで行い、血清中デュピルマブ濃度を測定した。
| 2 | 吸収（外国人データを含む）1、3、4） |
鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者において、デュピルマブは全体的に皮下投与後吸収され、母集団薬物動態解析※ に基づく皮下投与時の推定バイオアベイラビリティは、62.8％と算出されました。デュピルマブ300mgを隔週投与 した場合、母集団薬物動態解析※による予測から、典型的な患者は16週間後に定常状態の濃度に達することが示さ れました。第Ⅲ相試験（SINUS-24、SINUS-52）において、デュピルマブ300mgを24週間隔週投与した時の定常 状態の平均トラフ濃度（平均値）は、69.2～80.2mg/Lでした。健康成人にデュピルマブ300mg、600mgを単回 皮下投与したときの最高血清中濃度到達時間（tmax、中央値）は7日間でした。
※：【対象・方法】
第Ⅱa相試験（ACT12340）及び第Ⅲ相試験（SINUS-24、SINUS-52）でデュピルマブを投与された鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者
（18歳以上）466例における母集団薬物動態解析により、薬物動態パラメータを算出した。
| 3 | 分布（外国人データを含む）4） |
デュピルマブは主に血管内のコンパートメントに分布し、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者における母集団薬物動態解析※により推定される分布容積は、4.91Lと算出されました。
※：【対象・方法】
第Ⅱa相試験（ACT12340）及び第Ⅲ相試験（SINUS-24、SINUS-52）でデュピルマブを投与された鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者
（18歳以上）466例における母集団薬物動態解析により、薬物動態パラメータを算出した。
| 4 | 代謝3） |
デュピルマブはヒト型モノクローナル抗体であり、体内からの消失は低分子ペプチド及び個々のアミノ酸へのタンパク質分解異化に限られると推定されるため、特別な代謝試験は実施していません。
| 5 | 排泄（外国人データを含む）4） |
デュピルマブの消失は、線形性及び非線形性の両方の経路を介しています。高濃度域においては主に非飽和性の タンパク質分解異化を介して消失し、低濃度域においては主に非線形かつ飽和性の標的（IL-4Rα）を介して消失し ます。
鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者における母集団薬物動態解析※により、典型的な患者が定常状態時の最終投与か らデュピルマブの血清中濃度が定量下限未満に低下する時間は、300mg隔週投与で12週間と推定されました。
※：【対象・方法】
第Ⅱa相試験（ACT12340）及び第Ⅲ相試験（SINUS-24、SINUS-52）でデュピルマブを投与された鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者
（18歳以上）466例における母集団薬物動態解析により、薬物動態パラメータを算出した。
| 4. 効能又は効果（抜粋）
鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る） 6. 用法及び用量（抜粋）〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉 通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として1回300mgを2週間隔で皮下投与する。なお、症状安定後には、1回300mg を4週間隔で皮下投与できる。 |
| 6 | 腎機能障害患者、肝機能障害患者及び高齢者における体内動態（外国人データを含む） |
（1）腎機能障害患者（外国人データを含む）4）
モノクローナル抗体であるデュピルマブは腎臓からの消失の可能性は小さいと考えられます。
鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者における母集団薬物動態解析※1により、体表面積により補正したクレアチニンクリアランスは、軽度及び中等度の腎機能障害患者を含む鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者集団※2におけるデュピルマブの薬物動態に影響を及ぼしませんでした。
（2）肝機能障害患者3）
モノクローナル抗体であるデュピルマブは肝臓で消失せず、体内に分布している網状組織によるタンパク質分解 異化を介して主に消失するため、肝機能障害がデュピルマブの薬物動態に及ぼす影響を評価する試験は実施していません。
（3）高齢者（外国人データを含む）4）
鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者における母集団薬物動態解析※1により、母集団の年齢範囲（19.1～83.3 歳）※3では、年齢はデュピルマブの薬物動態に影響する有意な共変量として特定されませんでした。
※1：【対象・方法】第Ⅱa相試験（ACT12340）及び第Ⅲ相試験（SINUS-24、SINUS-52）でデュピルマブを投与された鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者
（18歳以上）466例における母集団薬物動態解析により、薬物動態パラメータを算出した。
※2：母集団薬物動態解析集団における腎機能の内訳；正常383例（82.5％）、軽度の障害71例（15.3％）、中等度の障害10例（2.2％）
※3：母集団薬物動態解析集団における年齢の内訳；65歳以上81例（全体の17.4％）、75歳以上11例（同2.4％）
| 7 | 相互作用（外国人データを含む）4） |
鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者における母集団薬物動態解析※1により、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者の 一般的な併用薬（全身性抗ヒスタミン薬、鼻噴霧用ステロイド薬、抗原免疫療法、経口ステロイド薬）によるデュピル マブの曝露量への影響は認められませんでした。
.png)
※1：【対象・方法】第Ⅱa相試験（ACT12340）及び第Ⅲ相試験（SINUS-24、SINUS-52）でデュピルマブを投与された鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎成人患者
（18歳以上）466例における母集団薬物動態解析により、薬物動態パラメータを算出した。
※2：第Ⅲ相試験（SINUS-24、SINUS-52）のデュピルマブ300mg隔週投与におけるAUC［22週時点-24週時点］
主要文献
1）社内資料：日本人健康成人を対象とした国内第Ⅰ相単回投与試験［TDU12265］（承認時評価資料）
2）社内資料：臨床薬理の概要（特発性の慢性蕁麻疹）（承認時評価資料）
3）社内資料：鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者を対象とした臨床薬理試験（承認時評価資料）
4）社内資料：鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者における母集団薬物動態解析（承認時評価資料）