| 1 | 安全性薬理試験（カニクイザル）1） |
安全性薬理試験は実施されていませんが、カニクイザルを用いた反復投与毒性試験において、中枢神経系、心血管 系及び呼吸系に対する影響を検討しました。
カニクイザルを用いた5週間、13週間及び6ヵ月間反復投与毒性試験において、安全性薬理評価項目を検討しまし た。カニクイザルにサル相同抗体1、5、25若しくは100mg/kgを1週間隔で5週間静脈内投与、サル相同抗体1、 5、25若しくは100mg/kgを1週間隔で13週間皮下投与、サル相同抗体25mg/kgを1週間隔で6ヵ月間静脈内 投与又はサル相同抗体25若しくは100mg/kgを1週間隔で6ヵ月間皮下投与したとき、一般状態、体温、心拍数、 血圧、心電図パラメータ及び呼吸状態に、サル相同抗体投与に関連する影響は認められませんでした。
| 2 | 毒性試験 |
（1）単回投与毒性試験（カニクイザル）1）
デュピルマブ及び相同抗体の単回投与毒性試験は実施していませんが、サル相同抗体を用いた反復投与毒性 試験において、サル相同抗体100mg/kgまでを静脈内又は皮下投与したとき、初回投与後にサル相同抗体投 与に関連する死亡又は急性の毒性所見は認められませんでした。
（2）反復投与毒性試験（カニクイザル）1）
1）5週間反復静脈内投与毒性試験
雌雄カニクイザルにサル相同抗体0（溶媒）、1、5、25又は100mg/kgが1週間隔で5回静脈内投与され、各投与群の一部の個体では最終投与後8週間の休薬期間が設定された試験において、サル相同抗体投与に関連する毒性変化は認められませんでした。
2）13週間反復皮下投与毒性試験
雌雄カニクイザルにサル相同抗体0（溶媒）、1、5、25又は100mg/kgが1週間隔で14回皮下投与され、各投与群の一部の個体では最終投与後13週間の休薬期間が設定された試験において、死亡例は認められませんでした。25mg/kg以上の群の一部で血中IgE濃度の低下が認められましたが、反応に大きなばらつきが見られ、血中IgE濃度の低下に関連する異常所見は認められませんでした。
3）6ヵ月間反復静脈内及び皮下投与毒性試験
雌雄カニクイザルにサル相同抗体0（溶媒）又は25mg/kgが静脈内に、0（溶媒）、25又は100mg/kgが皮下に、1週間隔で27回投与され、各投与群の一部の個体では最終投与後3ヵ月間の休薬期間が設定された 試験において、死亡例は認められませんでした。25mg/kg以上の皮下投与群で局所刺激性が示唆されるリンパ球の浸潤が投与部位の血管周囲に認められましたが、これらの所見は軽度から中等度であり、回復性が認められました。静脈内投与群ではサル相同抗体投与に関連する変化は認められませんでした。
（3）生殖発生毒性試験2）
1）受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験（マウス）
雌雄マウスにマウス相同抗体0（溶媒）、25、75又は200mg/kgが、雄には交配前4週間から交配期間を通して9回、雌には交配前2週間から妊娠初期（妊娠0～7日目）まで4回以上、1週間隔で皮下投与された試験において死亡は認められず、マウス相同抗体投与に関連した一般状態、交尾及び受胎能パラメータ（雌の受胎率、妊娠率、着床前／着床後胚死亡率、性周期）等に変化は認められませんでした。
2）拡張型出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験（ePPND試験）（カニクイザル）
妊娠カニクイザルにサル相同抗体0（溶媒）、25又は100mg/kgが妊娠20～22日から自然分娩時（妊娠約160日）まで1週間隔で皮下投与された試験では、リンパ球サブセット検査等が実施されました。また出生児は生後178～182日に剖検し、病理組織学的検査等が実施されました。
母動物では、サル相同抗体投与に関連する変化は認められませんでした。
出生児では、血清中にサル相同抗体が検出され、生後180日までの間に緩徐に減少しました。25及び100mg/kg群でそれぞれ2/10例及び2/15例に出生児死亡が認められましたが、いずれの出生児においてもサル相同抗体投与による影響は認められず、出生児の総死亡率はカニクイザルを含むマカク属での背景値の範囲内（Lab Animal Sci 1989;39:205-212等）であったことから、出生児の死亡とサル相同抗体投与との関連性は低いと判断されました。
（4）その他の特殊毒性3）
1）組織交差反応性試験（ex vivo）
デュピルマブのヒト正常組織及びサル相同抗体のカニクイザル正常組織に対する交差反応性を検討した試験においてカニクイザル組織では、骨髄及び胸腺組織に染色が認められましたが、カニクイザル6ヵ月間反復静脈内及び皮下投与毒性試験において当該組織に所見は認められませんでした。また、ヒトIL-4RαはT及びBリンパ球、気道平滑筋、肝細胞等に発現していることが報告されていますが（Immunol 1993;150:149-158、FASEB J 2007;21:1433-1444等）、ヒト組織ではデュピルマブの特異的な染色は認められませんでした。
主要文献
1）社内資料：反復投与毒性試験（承認時評価資料）
2）社内資料：生殖発生毒性試験（承認時評価資料）
3）社内資料：その他の毒性試験