第Ⅲ相臨床試験

デュピクセント^®の特性

国際共同第Ⅲ相検証的試験（QUEST）（海外データ）

社内資料：国際共同第Ⅲ相検証的試験［EFC13579］（承認時評価資料）
Castro M et al. N Engl J Med 2018;378:2486-2496
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。

デュピクセント群は、全体集団及び好酸球高値集団において、喘息増悪発生率をプラセボ群と比較して有意に抑制しました。

〈全体集団〉年間喘息増悪発生率（52週間）【主要評価項目；検証的な解析結果】

デュピクセント群は、年間喘息増悪発生率をプラセボ群と比較して46.0％抑制しました。

負の二項分布回帰モデル（共変量：投与群、年齢、地域［複数国の併合］、ベースラインの血中好酸球数の区分、ベースラインのICS投与量、及び治療開始前1年以内の喘息増悪の発生回数）

〈好酸球数300/μL以上の集団〉年間喘息増悪発生率（52週間）【副次評価項目；サブグループ解析】

デュピクセント群は、年間喘息増悪発生率をプラセボ群と比較して67.4％抑制しました。

負の二項分布回帰モデル（共変量：投与群、年齢、地域［複数国の併合］、ベースラインの血中好酸球数の区分、ベースラインのICS投与量、及び治療開始前1年以内の喘息増悪の発生回数）

増悪の定義

• 全身性ステロイド薬の3日間以上の投与
• 全身性ステロイド薬の投与が必要な喘息による入院又は救急外来の受診

【目的】    
中用量又は高用量のICS（吸入ステロイド薬）及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者（12歳以上）を対象に、既存治療の併用下でデュピクセントを皮下投与した場合の有効性、安全性を評価する。

【対象】    
中用量又は高用量のICS及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者1,902例（日本人患者114例を含む）

【方法】    
デュピクセントを初回400mg、以降200mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント200mg/2週群）^※、200mg/2週群と同量（1.14mL）を投与するプラセボ群、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント300mg/2週群）、300mg/2週群と同量（2mL）を投与するプラセボ群に各2：1で無作為化割付けし、52週間治療したのち、安全性の追跡（12週間）を行った。
※国内未承認の用法・用量

【評価項目】    
主要評価項目は52週間における年間喘息増悪発生率、12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化量とした。副次評価項目は12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化率（重要な副次評価項目）などとした。薬力学的評価項目は血中好酸球数、FeNO濃度、血清総IgEを含むバイオマーカーとした。

デュピクセント群の12週時におけるFEV1のベースラインからの変化量は340mLでした。

気管支拡張薬投与前のFEV₁（12週時）【主要評価項目；検証的な解析結果】

最小二乗平均値±SE
MMRM法
（共変量：投与群、年齢、性別、身長、地域［複数国の併合］、ベースラインの血中好酸球数の区分、ベースラインのICS投与量、来院、投与群－来院の交互作用、ベースラインのFEV₁値、及びベースライン－来院の交互作用）

気管支拡張薬投与前のFEV₁の推移【主要評価項目（12週時）、副次評価項目】

増悪の定義

• 全身性ステロイド薬の3日間以上の投与
• 全身性ステロイド薬の投与が必要な喘息による入院又は救急外来の受診

【目的】    
中用量又は高用量のICS（吸入ステロイド薬）及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者（12歳以上）を対象に、既存治療の併用下でデュピクセントを皮下投与した場合の有効性、安全性を評価する。

【対象】    
中用量又は高用量のICS及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者1,902例（日本人患者114例を含む）

【方法】    
デュピクセントを初回400mg、以降200mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント200mg/2週群）^※、200mg/2週群と同量（1.14mL）を投与するプラセボ群、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント300mg/2週群）、300mg/2週群と同量（2mL）を投与するプラセボ群に各2：1で無作為化割付けし、52週間治療したのち、安全性の追跡（12週間）を行った。
※国内未承認の用法・用量

【評価項目】    
主要評価項目は52週間における年間喘息増悪発生率、12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化量とした。副次評価項目は12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化率（重要な副次評価項目）などとした。薬力学的評価項目は血中好酸球数、FeNO濃度、血清総IgEを含むバイオマーカーとした。

デュピクセント群のACQ-5スコアのベースラインからの変化量は、24週時では−1.40、52週時では−1.52でした。

ACQ-5スコアの推移【副次評価項目】

※ MMRM法

（共変量：投与群、年齢、地域［複数国の併合］、ベースラインの血中好酸球数の区分、ベースラインのICS投与量、来院、投与群－来院の交互作用、ベースラインのACQ-5スコア、及びベースライン－来院の交互作用）

■ACQ（Asthma Control Questionnaire）-5^※：喘息の管理に関するアンケート5項目

• 患者の喘息コントロール状態を評価する指標の1つ。
• 5種類の症状（「夜間覚醒」「起床時の症状」「日常生活の制限」「息切れ」「喘鳴」）を反映した5つの質問から構成される。
• 患者は過去1週間の喘息の様子を思い出し、7段階評価（0=障害なし〜6=最高レベルの障害あり）で、質問に回答し、平均値を算出する。
• スコアの平均値は0（完全にコントロール）から6（重度のコントロール不良）の間で、スコアが低いほど喘息コントロール状態が良好であることを示す。
• スコアの平均値の判定は次の通り

• 臨床的に重要な最小変化量（MCID）は0.5である。

※ ACQ-6はACQ-5の5項目に「発作治療薬の頻度」を加えた6項目、ACQ-7はさらに「気管支拡張薬吸入前のFEV1」の医師による評価を加えた7項目から構成される。

Juniper EF et al. Eur Respir J 1999;14:902-907
Juniper EF et al. Respir Med 2005;99:553-558
Juniper EF et al. Respir Med 2006;100:616-621

【目的】    
中用量又は高用量のICS（吸入ステロイド薬）及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者（12歳以上）を対象に、既存治療の併用下でデュピクセントを皮下投与した場合の有効性、安全性を評価する。

【対象】    
中用量又は高用量のICS及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者1,902例（日本人患者114例を含む）

【方法】   
デュピクセントを初回400mg、以降200mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント200mg/2週群）^※、200mg/2週群と同量（1.14mL）を投与するプラセボ群、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント300mg/2週群）、300mg/2週群と同量（2mL）を投与するプラセボ群に各2：1で無作為化割付けし、52週間治療したのち、安全性の追跡（12週間）を行った。
※国内未承認の用法・用量

【評価項目】    
主要評価項目は52週間における年間喘息増悪発生率、12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化量とした。副次評価項目は12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化率（重要な副次評価項目）などとした。薬力学的評価項目は血中好酸球数、FeNO濃度、血清総IgEを含むバイオマーカーとした。

デュピクセント群のFeNOのベースラインからの変化量は、12週時では−15.6ppb、24週時では−16.2ppb、52週時では−16.2ppbでした。

呼気一酸化窒素（FeNO）濃度の推移【薬力学的評価項目】

【目的】    
中用量又は高用量のICS（吸入ステロイド薬）及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者（12歳以上）を対象に、既存治療の併用下でデュピクセントを皮下投与した場合の有効性、安全性を評価する。

【対象】    
中用量又は高用量のICS及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者1,902例（日本人患者114例を含む）

【方法】    
デュピクセントを初回400mg、以降200mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント200mg/2週群）^※、200mg/2週群と同量（1.14mL）を投与するプラセボ群、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント300mg/2週群）、300mg/2週群と同量（2mL）を投与するプラセボ群に各2：1で無作為化割付けし、52週間治療したのち、安全性の追跡（12週間）を行った。
※国内未承認の用法・用量

【評価項目】    
主要評価項目は52週間における年間喘息増悪発生率、12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化量とした。副次評価項目は12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化率（重要な副次評価項目）などとした。薬力学的評価項目は血中好酸球数、FeNO濃度、血清総IgEを含むバイオマーカーとした。

デュピクセント群の血清総IgEのベースラインからの変化量は、12週時では−143.4IU/mL、24週時では−210.4IU/mL、52週時では−294.8IU/mLでした。

血清総IgEの推移【薬力学的評価項目】

【目的】    
中用量又は高用量のICS（吸入ステロイド薬）及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者（12歳以上）を対象に、既存治療の併用下でデュピクセントを皮下投与した場合の有効性、安全性を評価する。

【対象】    
中用量又は高用量のICS及び他の長期管理薬でコントロールできない、中等症から重症の気管支喘息患者1,902例（日本人患者114例を含む）

【方法】    
デュピクセントを初回400mg、以降200mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント200mg/2週群）^※、200mg/2週群と同量（1.14mL）を投与するプラセボ群、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント300mg/2週群）、300mg/2週群と同量（2mL）を投与するプラセボ群に各2：1で無作為化割付けし、52週間治療したのち、安全性の追跡（12週間）を行った。
※国内未承認の用法・用量

【評価項目】    
主要評価項目は52週間における年間喘息増悪発生率、12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化量とした。副次評価項目は12週時における気管支拡張薬投与前のFEV₁のベースラインからの変化率（重要な副次評価項目）などとした。薬力学的評価項目は血中好酸球数、FeNO濃度、血清総IgEを含むバイオマーカーとした

有害事象はプラセボ群の83.1％（527/634例）、デュピクセント群の81.0％（1,023/1,263例）に発現しました。主な有害事象はプラセボ群でウイルス性上気道感染（19.6％［124例］）、気管支炎（14.0％［89例］）等であり、デュピクセント群でウイルス性上気道感染（18.2％［230例］）、注射部位反応（16.8％［212例］）等でした。
重篤な有害事象※はプラセボ群で7.8%（62/792例）、デュピクセント群で8.1%（127/1,567例）に発現し、最も多く報告された有害事象は両群とも喘息（プラセボ群18例、デュピクセント群23例）でした。投与中止に至った有害事象^※はプラセボ群で4.3％（34/792例）、デュピクセント群で4.7％（73/1,567例）に発現しました。このうちプラセボ群で2例以上に発現し、デュピクセント群よりも多く報告された有害事象は帯状疱疹（0.4％［3例］）等でした。またデュピクセント群で多く報告された有害事象は注射部位紅斑（200mg/2週群で0.5％［4例］、300mg/2週群で1.5%［12例］）でした。本試験において、死亡例はプラセボ群で3例（自殺既遂、甲状腺未分化癌、肺塞栓症が各1例）、デュピクセント200mg/2週群で1例（肺塞栓症）、デュピクセント300mg/2週群で4例（心肺停止、呼吸抑制に伴う心肺停止、急性心筋梗塞、心室性頻脈及び多臓器機能不全症候群を伴ううっ血性心不全）に認められましたが、いずれも治験薬との因果関係は否定されました。

※ 重篤な有害事象と投与中止に至った有害事象については本試験のみの具体的事象が公開されないため、本試験及び第Ⅱb相試験との併合解析について示す。

MedDRA Version 20.0

※1：国内未承認の用法・用量を含む
※2：MedDRAにおける高位語（HLT）

【用法及び用量（気管支喘息の場合）】
通常、成人及び12歳以上の小児にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に600mgを皮下投与し、その後は1回300mgを2週間隔で皮下投与する。

海外第Ⅲ相試験（VENTURE）（海外データ）

社内資料：海外第Ⅲ相試験[EFC13691］
Rabe KF et al. N Engl J Med 2018;378:2475-2485
本試験はサノフィ株式会社及びRegeneron Pharmaceuticalsの資金提供により実施された。

喘息のコントロール維持下での24週時におけるOCS減少率は、プラセボ群と比較してデュピクセント群で有意に高く、ベースラインからの減少率は平均値で70.1％、中央値で100％でした。

OCS減少率（24週時）【主要評価項目】

最小二乗平均値±SE
ANCOVA（共変量：投与群、ベースラインの血中好酸球数、ベースラインのOCSの至適用量、地域［複数国の併合］）

【目的】    
12歳以上のステロイド依存性の重症喘息患者を対象とし、維持療法として用いられるOCS（経口ステロイド薬）の減量に対するデュピクセントの有効性や安全性を評価する

【対象】    
高用量のICS及び他の長期管理薬でコントロールできない、ステロイド依存性の重症喘息患者210例

【方法】    
OCS至適用量の設定期間でもあるスクリーニング期間を経て、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント群）とプラセボ群に各1：1で無作為化割付けし、24週間治療したのち、安全性の追跡（12週間）を行った。治療期間のうち、4〜20週はOCSの減量期として、所定のスケジュールに従って4週毎にOCSの減量を行った。

【評価項目】    
主要評価項目は喘息のコントロール維持下での24週時におけるOCS用量（1日投与量）のベースラインからの減少率とした。副次評価項目は喘息のコントロール維持下での24週時におけるOCS用量のベースラインからの50％以上減量を達成した患者の割合、喘息のコントロール維持下での24週時におけるOCS用量の5mg/日未満への減量を達成した患者の割合（重要な副次評価項目）などとした。探索的評価項目はFeNO濃度などとした。

デュピクセント群のOCS減量下での24週間における喘息増悪※の年換算発生率は0.65回/年でした。

OCS減量下の喘息増悪の年換算発生率（24週間）【その他の有効性評価項目】

負の二項分布回帰モデル（共変量：投与群、ベースラインのOCS至適用量、地域［複数国の併合］、治療開始前1年以内の喘息増悪の発生回数、及びベースラインの血中好酸球数）

※入院、救急外来受診、又は3日間以上の全身性ステロイド薬（増悪発現直前の投与量の2倍以上）の投与を要する喘息の悪化

【目的】    
12歳以上のステロイド依存性の重症喘息患者を対象とし、維持療法として用いられるOCS（経口ステロイド薬）の減量に対するデュピクセントの有効性や安全性を評価する

【対象】    
高用量のICS及び他の長期管理薬でコントロールできない、ステロイド依存性の重症喘息患者210例

【方法】    
OCS至適用量の設定期間でもあるスクリーニング期間を経て、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント群）とプラセボ群に各1：1で無作為化割付けし、24週間治療したのち、安全性の追跡（12週間）を行った。治療期間のうち、4〜20週はOCSの減量期として、所定のスケジュールに従って4週毎にOCSの減量を行った。

【評価項目】    
主要評価項目は喘息のコントロール維持下での24週時におけるOCS用量（1日投与量）のベースラインからの減少率とした。副次評価項目は喘息のコントロール維持下での24週時におけるOCS用量のベースラインからの50％以上減量を達成した患者の割合、喘息のコントロール維持下での24週時におけるOCS用量の5mg/日未満への減量を達成した患者の割合（重要な副次評価項目）などとした。探索的評価項目はFeNO濃度などとした

デュピクセント群のOCS減量下での24週時におけるFEV1のベースラインからの変化量は220mLでした。

OCS減量下の気管支拡張薬投与前のFEV１の変化量（24週時）【その他の有効性評価項目】

【24週時】プラセボ群に対する差[95%信頼区間]：220[90,340]

最小二乗平均値±SE
MMRM法（固定効果：投与群、ベースラインのOCS至適用量、地域［複数国の併合］、ベースライン時の血中好酸球数、来院、投与群－来院の交互作用、ベースライン時のFEV1値、ベースライン－来院の交互作用/共変量：年齢、性別及び身長）

【目的】    
12歳以上のステロイド依存性の重症喘息患者を対象とし、維持療法として用いられるOCS（経口ステロイド薬）の減量に対するデュピクセントの有効性や安全性を評価する

【対象】    
高用量のICS及び他の長期管理薬でコントロールできない、ステロイド依存性の重症喘息患者210例

【方法】    
OCS至適用量の設定期間でもあるスクリーニング期間を経て、デュピクセントを初回600mg、以降300mgを2週に1回皮下投与する群（デュピクセント群）とプラセボ群に各1：1で無作為化割付けし、24週間治療したのち、安全性の追跡（12週間）を行った。治療期間のうち、4〜20週はOCSの減量期として、所定のスケジュールに従って4週毎にOCSの減量を行った。

【評価項目】    
主要評価項目は喘息のコントロール維持下での24週時におけるOCS用量（1日投与量）のベースラインからの減少率とした。副次評価項目は喘息のコントロール維持下での24週時におけるOCS用量のベースラインからの50％以上減量を達成した患者の割合、喘息のコントロール維持下での24週時におけるOCS用量の5mg/日未満への減量を達成した患者の割合（重要な副次評価項目）などとした。探索的評価項目はFeNO濃度などとした。

有害事象はプラセボ群の64.5％（69/107例）、デュピクセント群の62.1％（64/103例）に発現し、主な有害事象はプラセボ群、デュピクセント群ともにウイルス性上気道感染（プラセボ群：17.8％［19例］、デュピクセント群：8.7％［9例］）等でした。
重篤な有害事象はプラセボ群で6例（喘息3例等）、デュピクセント群で9例（喘息3例、好酸球増加症2例等）に発現しました。投与中止に至った有害事象はプラセボ群で4例（消化管間質性腫瘍、好酸球増加症、副腎機能不全及び喘息クリーゼが各1例）、デュピクセント群で1例（関節痛）でした。本試験において、死亡例は認められませんでした。

MedDRA Version 20.0

※ 好酸球増加症関連の有害事象はプラセボ群1例（0.9%）、デュピクセント群14例（13.6％）でした。これらの事象は臨床検査所⾒で報告されました。なお、治験実施計画書では⾎中好酸 球数が3000/μLを超えた患者を全て好酸球増加症関連の有害事象として報告することとしており、該当症例は、プラセボ群1例（0.9%）、デュピクセント群13例（12.6％）でした。