Leroux-Studie und die Rolle von Pertactin

Stellungnahme der Autoren (Leroux et al.) zu ihren Daten^1–3

Um die Zielsetzung sowie die Ergebnisse der Studie klarzustellen, veröffentlichten Leroux et al. noch mal eine ausführliche Stellungnahme.³ Lesen Sie hier die Einordnung der Autoren zu ihren Daten.

• Wir danken Guiso et al.² für ihr Interesse an unserer Arbeit und begrüßen die Gelegenheit, auf ihre Kommentare zu antworten. Wir möchten klarstellen, dass unsere Studie weder darauf abzielte, das Auftreten von Pertactin (PRN)-defizienten Bordetella pertussis (Bp)-Stämmen oder deren Rolle bei der Wiederkehr von Pertussis⁴ zu analysieren, noch darauf abzielte, die relative Wirksamkeit von azellulären Pertussis (aP)-Impfstoffen mit oder ohne PRN-Antigen zu bewerten.
• Die in unserer Studie behandelte Frage – ob Stämme, die PRN produzieren, welches als Bp-Virulenzfaktor gilt, schwerere Erkrankungen verursachen – unterscheidet sich von der Frage, ob die Einbeziehung von PRN in aP-Impfstoffe deren Wirksamkeit beeinflusst. Letzteres, von Guiso et al. angesprochene Thema ist wichtig, bleibt jedoch ungelöst, mit nicht schlüssigen Ergebnissen.⁵ Obwohl alle aP-Impfstoffe aufgrund der Einbeziehung von Pertussis-Toxin auf individueller Ebene wirksam bleiben, könnten sie die Stammdynamik und die Selektion von PRN-defizienten Bp auf Bevölkerungsebene beeinflussen.
• PRN-defiziente Stämme haben in den letzten 20–30 Jahren zugenommen, insbesondere in Ländern mit hoher aP-Abdeckung, wahrscheinlich aufgrund einer impfstoffgetriebenen Selektion.^6,7 Modellierungen deuten darauf hin, dass diese Stämme in solchen Umgebungen einen Fitnessvorteil haben und sich über Grenzen hinweg ausbreiten können⁸; ihr Auftreten ist jedoch in Ländern, die PRN-freie Impfstoffe verwenden, weniger häufig, im Gegensatz zu den Vereinigten Staaten, wo alle aP-Impfstoffe PRN enthalten und PRN-defiziente Stämme stark verbreitet sind.^6,7

• Bemerkenswert ist, dass Frankreich während des Ausbruchs 2024 einen hohen Anteil an PRN-positiven Stämmen meldete⁴, obwohl die Rolle der Impfstoffverschreibungspraktiken – neben anderen Faktoren, die die Stammdynamik beeinflussen – unklar bleibt.
• Angesichts unserer Daten könnte die PRN-Positivität zur erhöhten Schwere und Sterblichkeit bei kleinen Kindern in diesem Zeitraum beigetragen haben.⁹

• Unsere Studie wurde speziell entwickelt, um den möglichen Zusammenhang zwischen PRN und schweren Formen von Pertussis zu untersuchen, wobei andere potenzielle Risikofaktoren berücksichtigt wurden. Um dieses Ziel zu erreichen, beschränkten wir unsere Analyse auf bestätigte Fälle mit verfügbaren klinischen Isolaten für die molekulare Typisierung, wie in vielen anderen veröffentlichten Studien¹⁰, und konzentrierten uns auf die jüngste Population (< 6 Monate alt), um die Variabilität zwischen den Patienten zu reduzieren.
• Daher umfasste unsere Studie konstruktionsbedingt nur eine Teilmenge der Pertussis-Fälle während des Studienzeitraums. Obwohl unsere Studie einen Zusammenhang zeigte, erfordert die Hypothese einer direkten Rolle der PRN-Produktion bei der Schwere der Erkrankung eine Validierung durch experimentelle Studien in neonatalen Pertussis-Modellen und weitere Untersuchungen, um die zugrundeliegenden Mechanismen aufzuklären.
• Daten deuten darauf hin, dass PRN-negative klinische Isolate im Pavian-Modell weniger virulent sein könnten (Unveröffentlicht, z. B. 14. Internationales Bordetella-Symposium, 2024).

• Wie Guiso et al. anmerken, war ein hoher Anteil der Säuglinge in unserer Studie ungeimpft. Dieses Ergebnis war zu erwarten, angesichts der gut dokumentierten Wirksamkeit von aP-Impfstoffen bei der Verhinderung schwerer Fälle. Insbesondere waren 94 % der Säuglinge mit fulminanter Pertussis ungeimpft; es ist jedoch wichtig zu beachten, dass 94 % von ihnen auch unter 2 Monate alt waren – unter dem in Frankreich empfohlenen Alter für die erste Impfdosis.
• Nur 6 % der fulminanten Fälle traten bei Säuglingen älter als 2 Monate auf, was darauf hinweist, dass altersbedingte Anfälligkeit, und nicht Verzögerungen bei der Impfung, ein Hauptfaktor für die Schwere der Erkrankung in dieser Gruppe ist. Wir stimmen vollständig zu, dass die mütterliche Impfung die wirksamste Strategie ist, um junge Säuglinge unter 2 Monaten vor schweren Formen von Pertussis zu schützen.

• Die Definition von schwerer Pertussis ist zentral für die Forschungsfrage. Wir haben uns entschieden, die Schwere durch ihre extremste klinische Manifestation – fulminante Pertussis – zu untersuchen, da „schwere Pertussis“ ein breites Spektrum an Präsentationen umfasst, typischerweise definiert durch die Aufnahme auf Intensivstationen.
• Die Kriterien für die Aufnahme auf Intensivstationen können jedoch zwischen Institutionen erheblich variieren, wobei einige junge Säuglinge vorsorglich aufnehmen, aufgrund ihres höheren Risikos für Komplikationen. Im Gegensatz dazu stellt fulminante Pertussis eine einheitlichere klinische Entität dar, charakterisiert durch konsistente Kriterien, obwohl wir anerkennen, dass die für „fulminant“, „maligne“ oder „kritische“ Pertussis verwendeten Definitionen zwischen Studien variieren können.
• Um dies zu adressieren, führten wir Sensitivitätsanalysen mit alternativen Definitionen durch. Diese Herausforderungen unterstreichen die Notwendigkeit globaler Konsensdefinitionen für die Schwere von Pertussis, um die Vergleichbarkeit und Zuverlässigkeit zwischen Studien zu gewährleisten.

Abschließend unterstreichen unsere Ergebnisse die Notwendigkeit weiterer experimenteller und klinischer Forschung, um die biologischen Rollen von PRN bei der Virulenz und Modulation von Entzündungsreaktionen des Wirts zu klären und einen möglichen kausalen Zusammenhang zwischen seiner Expression durch Bp-Isolate und der Schwere der Erkrankung herzustellen.

„Wir möchten klarstellen, dass unsere Studie weder darauf abzielte,

• das Auftreten von Pertactin (PRN)-defizienten Bordetella pertussis (Bp)-Stämmen oder deren Rolle bei der Wiederkehr von Pertussis² zu analysieren, noch darauf abzielte,
• die relative Wirksamkeit von azellulären Pertussis (aP)-Impfstoffen mit oder ohne PRN-Antigen zu bewerten.“