Typ-2-abhängige und -unabhängige Inflammation bei Atopischer Dermatitis

Die AD ist eine rezidivierende chronisch-entzündliche Hauterkrankung, die in Phasen mit Schüben und Remissionen verläuft. Die AD-Schübe können durch verschiedene Auslöser hervorgerufen werden, darunter Allergene und Reizstoffe, Infektionen, Wetterumschwünge sowie Stress.^1–3

Während akute Schübe der AD überwiegend durch Typ‑2‑Entzündungsmechanismen geprägt sind, umfasst die chronische AD auch Typ‑2‑unabhängige Entzündungsreaktionen unter Beteiligung von Th1‑, Th17‑ und Th22‑Zellen.¹ Die AD stellt daher eine klinisch und molekular heterogene Erkrankung dar, die durch unterschiedliche entzündliche Endotypen charakterisiert ist.¹

Es besteht ein ungedeckter Bedarf an Therapien, die über die klassischen proinflammatorischen Zytokine hinausgehen und alternative Immunwege gezielt adressieren, die an der Krankheitsentstehung und -persistenz beteiligt sind, einschließlich Typ-2-unabhängiger Entzündungsprofile.^4,5

Die Rolle der Typ‑2‑Inflammation bei Atopischer Dermatitis

Die AD ist durch trockene Haut, erythematöse Hautveränderungen und intensiven Juckreiz gekennzeichnet.³

Die Ätiologie der AD ist multifaktoriell und umfasst ein komplexes Zusammenspiel genetischer Faktoren, immunologischer Dysregulation und von Umwelteinflüssen, die gemeinsam zur Krankheitsentstehung beitragen.^1–3 Zentrale pathogenetische Merkmale sind eine gestörte Hautbarriere, eine dysregulierte Immunantwort sowie deren gegenseitige Wechselwirkung.⁶
Bei etwa 80 % der Patient*innen mit AD ist die Immunantwort durch eine verstärkte Typ‑2‑Reaktion gekennzeichnet, dominiert von Th2-Zellen, einer erhöhten IgE-Produktion sowie der Rekrutierung von Eosinophilen und Mastzellen.^1,7


Lernen Sie mehr über die Krankheitslast bei mittelschwerer bis schwerer Atopischer Dermatitis.
 

Wie beeinflusst die Typ‑2‑Inflammation die Pathogenese der Atopischen Dermatitis?

Eine persistierende Th2‑Aktivierung ist mit einer gestörten epidermalen Barrierefunktion, einer Dysregulation des Immunsystems sowie pruritogenen neuronalen Signalwegen assoziiert.⁷ Wichtig ist, dass die immunologische Dysregulation sowohl zur Initiierung als auch zur Aufrechterhaltung der AD beiträgt, wobei die angeborene und die adaptive Immunantwort an der Inflammation beteiligt sind.^3,7,8
Juckreiz und Juckreizsensibilisierung bei AD entstehen mittels Aktivierung sensorischer Neurone durch Alarmine (freigesetzt von geschädigten Epithelzellen) sowie durch Typ‑2‑Zytokine (produziert von Immunzellen).⁸ Juckreiz führt wiederum zu chronischem Kratzen, wodurch antigenpräsentierende Zellen vermehrt mit Allergenen und Mikroorganismen in Kontakt kommen und die Th2‑getriebene Inflammation aufrechterhalten wird.⁷

Bei AD treten immunologische Veränderungen sowohl in der von Läsionen betroffenen als auch in der nicht betroffenen Haut auf. Im Vergleich zu gesunder Haut gehen sie mit einer erhöhten Infiltration von T-Zellen, dendritischen Zellen und Langerhans-Zellen einher.⁹

AD wird zunehmend als systemische Erkrankung betrachtet: Tatsächlich liegt bei der Mehrzahl der Patient*innen mit AD auch eine systemische Entzündung vor, die sich in erhöhten zirkulierenden Th2‑Zellen, Eosinophilen und IgE-Spiegeln zeigt.^3,9

Wichtige Typ-2-Zytokine bei Atopischer Dermatitis

IL-4, IL-13 und IL-31 sind die wichtigsten Th2-Zytokine und treiben bei den meisten Patient*innen die Pathogenese der AD voran.¹

Ein wichtiges Merkmal des Th2‑Signalwegs bei AD ist die Überproduktion von IL‑31, einem pruritogenen Zytokin, das zum Juckreiz‑Kratz‑Zyklus beiträgt, während IL‑13 durch Kratzen sowie als Reaktion auf mechanische Hautschädigung hochreguliert wird.^4,7

IL‑4 und IL‑13 fördern die IgE‑Produktion, die Rekrutierung von Eosinophilen und tragen zur Störung der Hautbarriere bei.⁷

Störung der Hautbarriere und kutane Entzündung bei Atopischer Dermatitis

Der grundlegende Mechanismus der AD ist ein Teufelskreis, bei dem eine Störung der Hautbarriere eine Entzündungsreaktion auslöst, die ihrerseits die Barrierefunktion weiter verschlechtert.^5,6 Die gestörte Hautbarriere bei AD ist gekennzeichnet durch eine Dysregulation der Keratinbildung, eine erhöhte Serinproteaseaktivität, eine veränderte Lipidzusammensetzung sowie gestörte Tight Junctions.⁶

Eine reduzierte Filaggrin-Expression sowie Loss-of-Function-Mutationen im Filaggrin-Gen (FLG), einem essenziellen Strukturprotein für die Integrität der epidermalen Barriere, stellen die wichtigsten genetischen Risikofaktoren für AD dar; jedoch sind FLG-Mutationen allein nicht ausreichend, um AD auszulösen.³ Umgekehrt können Typ-2-Entzündungsmediatoren die Filaggrin-Expression auch ohne genetische Mutation vermindern.⁶

Eine gestörte Barriere erleichtert das Eindringen von Antigenen, Reizstoffen und Mikroorganismen, was die Produktion proinflammatorischer Zytokine verstärkt und den Teufelskreis weiter antreibt.³

Subklinische Inflammation bei Atopischer Dermatitis

Die subklinische Inflammation bei AD wird als ein persistierender, für das bloße Auge nicht sichtbarer Entzündungszustand definiert, der der sichtbaren Entzündung vorausgeht und ihr folgt und auch nach Abklingen akuter Symptome fortbesteht.¹⁰ Sie ist gekennzeichnet durch eine gestörte Hautbarriere, eine anhaltend proinflammatorische Umgebung sowie eine erhöhte bakterielle Kolonisierung sowohl in klinisch unauffälliger Haut ohne Läsionen als auch in posttherapeutischen Hautläsionen.¹⁰

Derzeitige Behandlungsansätze zielen darauf ab, unkontrollierte aktive Läsionen zu behandeln oder künftige Schübe in denselben Bereichen zu verhindern.³ Gemäß der S3-Leitlinie „Atopische Dermatitis (AD)“ der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft e.V. (DDG) bilden topische antiinflammatorische Therapien bislang die Grundlage der Induktions- und Erhaltungstherapie bei leichter bis moderater AD; bei Patient*innen mit moderater bis schwerer Erkrankung kann jedoch zusätzlich eine systemische Therapie erforderlich sein.¹¹
 

Typ‑2‑unabhängige Entzündung bei Atopischer Dermatitis

Obwohl AD traditionell mit der Typ‑2‑Inflammation assoziiert wird, weisen unterschiedliche Endotypen der AD verschiedene Zytokinprofile auf und werden durch unterschiedliche Th‑Zell-Subpopulationen bestimmt.¹

An der Pathogenese der AD sind Th1‑, Th17‑ und Th22‑Zellen beteiligt.¹ Insbesondere die chronische AD ist dabei typischerweise durch initiale Th1‑Aktivierung und eine persistierende Aktivierung von Th2‑ und Th22‑Zellen gekennzeichnet.¹²

Th1- und Th17-Antworten bei Atopischer Dermatitis

Der Übergang von akuter zu chronischer Entzündung bei AD ist in der Regel durch den Beginn einer Th1-Antwort gekennzeichnet, die in chronischen Läsionen verstärkt auftritt.^2,12

Die Th17-Antwort trägt zur neutrophilen Inflammation bei und ist insbesondere in akuten AD-Hautläsionen asiatischer Patient*innen hochreguliert.^1,2,12 Bemerkenswert ist, dass IL‑17 die Expression der für die Hautbarriere wichtigen Proteine Filaggrin und Involucrin reduziert.¹²

Th22-Antwort bei Atopischer Dermatitis 

Th22‑Zellen sind an der chronischen Phase der AD beteiligt, indem sie die epidermale Hyperplasie fördern und zur anhaltenden Störung der Hautbarriere beitragen.¹ Darüber hinaus ist eine erhöhte IL‑22‑Expression mit veränderten epidermalen Markern wie Keratin 6 und Keratin 16 assoziiert.¹²
Der sogenannte IL‑22‑Hoch-Endotyp, der vor allem bei Patient*innen mit chronischen Läsionen auftritt, ist charakterisiert durch epidermale Verdickung und ein verändertes Hautmikrobiom.¹

Therapeutische Strategien für Typ-2-abhängige und -unabhängige Inflammation bei Atopischer Dermatitis

Die Therapielandschaft der AD hat sich mit der Identifikation verschiedener immunologischer Zielstrukturen weiterentwickelt, wobei sich die Behandlungsziele von der reinen Symptomlinderung hin zur Behandlung der zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen verlagern.^4,7 Dies ist insbesondere bei chronischer AD von Bedeutung, bei der krankheitsmodifizierende Therapien erforderlich sind, um die Krankheitsprogression zu verhindern und langfristige Folgen zu reduzieren.⁴

An der AD sind mehrere entzündliche Signalwege und verschiedene T‑Zell-Subpopulationen beteiligt.¹ Obwohl viele aktuelle Therapieansätze die Behandlungsergebnisse bei AD deutlich verbessert haben, besteht weiterhin ein ungedeckter Bedarf.⁴

Zahlreiche bestehende Therapien adressieren selektiv einzelne inflammatorische Signalwege oder Zytokine und berücksichtigen die molekulare Heterogenität der AD nur unzureichend.^1,8 Obwohl inzwischen bekannt ist, dass die AD mehrere T‑Zell-Subtypen und Immunwege umfasst, richten sich viele Therapien primär gegen Typ‑2‑Mediatoren und sind insbesondere bei Th2‑dominanten Endotypen wirksam.^4,7

Daher bedarf es weiterer Therapien, die über die klassischen proinflammatorischen Zytokine hinausgehen und alternative Immunwege gezielt adressieren, die an der Krankheitsentstehung und -persistenz beteiligt sind, einschließlich Typ-2-unabhängiger Entzündungsprofile.^4,5


Erkunden Sie aktuelle Paradigmen und ungedeckte Bedarfe in der systemischen und langfristigen Behandlung der Atopischen Dermatitis