Ursachen des Multiplen Myeloms

Meist mit Vorankündigung

Die Ursache des Multiplen Myeloms ist im engeren Sinn nicht abschließend geklärt. Nach heutigem Verständnis entsteht die Erkrankung aus einem monoklonalen, postkeimzentrumsassoziierten Plasmazellklon im Knochenmark und wird in der Regel von einer präneoplastischen Vorstufe, meist einer MGUS, gefolgt von einem schwelenden Multiplen Myelom, eingeleitet.^1–3

Von der Vorstufe zur manifesten Erkrankung

Die Entwicklung zum Multiplen Myelom erfolgt mehrstufig. Bereits frühe genetische Veränderungen können in Vorstufen nachweisbar sein, während zusätzliche molekulare Ereignisse zur Progression beitragen.^1–3 Zu den frühen pathobiologischen Mechanismen zählen insbesondere Hyperdiploidie und Translokationen des Immunglobulin-Schwerketten-Lokus; im weiteren Verlauf kommen zusätzliche Mutationen, Kopienzahlveränderungen und klonale Evolution hinzu.^2–5

Genetische Veränderungen und Tumorbiologie des Multiplen Myeloms

Das Multiple Myelom ist biologisch heterogen. Relevante Veränderungen betreffen unter anderem MYC, TP53 sowie Signalwege mit NRAS, KRAS oder BRAF.^2–5 Diese Veränderungen fördern Überlebensvorteile, Proliferation und Therapieresistenz einzelner Klone und erklären mit, warum Krankheitsverläufe klinisch sehr unterschiedlich sein können.^2–5

Rolle der Knochenmark-Mikroumgebung

Für die Entstehung und das Fortschreiten des Multiplen Myeloms ist nicht nur die Tumorzelle selbst relevant, sondern auch die Knochenmark-Mikroumgebung. Zytokine, Adhäsionssignale und Interaktionen mit Stromazellen fördern das Überleben der klonalen Plasmazellen.^1–3 Gleichzeitig kommt es zu einer Aktivierung von Osteoklasten und einer Hemmung von Osteoblasten, was die typische osteolytische Knochenerkrankung mitbedingt.^2,3 Zu den relevanten pathogenetischen Mechanismen zählen Signalachsen der Knochenmark-Mikroumgebung, darunter Interleukin-6 sowie BAFF- und APRIL-vermittelte Überlebenssignale, die das Überleben klonaler Plasmazellen fördern können.^2,3,6

Abkürzungen:
APRIL = A proliferation-inducing ligand; BAFF = B-cell-activating factor; IL-6 = Interleukin 6; MGUS = Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz; 
TP53 = Tumorprotein p53