- Artikel
- Bron: Campus Sanofi
- 18 apr 2024
Het decoderen van type 2 ontsteking bij COPD: het perspectief van een expert
Wat is de rol van type 2 ontsteking bij COPD?
Een diepere blik op de onderliggende pathofysiologie en de oorzaken van chronische ontsteking, met name type 2-ontsteking, kan ons helpen COPD beter te begrijpen. De belangrijkste cytokinen die betrokken zijn bij type 2-ontsteking zijn verhoogd tijdens acute exacerbaties van COPD en kunnen een rol spelen bij de hypersecretie van slijm in de longen.
Bekijk de onderstaande video voor een beter begrip van type 2 ontsteking en de rol ervan bij COPD.
Mijn naam is Surya Bhatt. Ik ben professor in de geneeskunde aan de Universiteit van Alabama in Birmingham en ik ben onderzoeker op het gebied van COPD.
Deze lezing wordt gesponsord door Sanofi en Regeneron en u krijgt geen (CME) studiepunten. Als reactie op elke vorm van aanraking met bijvoorbeeld sigarettenrook, virale infecties, bacteriële infecties of vervuiling, kan er dan epitheliale schade ontstaan. De eerste reactie hierop is meestal, zodra er voldoende epitheliale schade is, het vrijkomen van 'damage associated molecular patterns' of (DAMP's) die nu misschien meer in de volksmond 'alarmines' worden genoemd en dit zijn IL-33, IL-25 en TSLP of thymic stromal lymphopoietin. Deze kunnen allemaal vrijkomen en ze hebben allemaal een specifieke rol in het bevorderen van ontstekingen. IL-33 wordt misschien wel het best begrepen en sommige mensen beschouwen het als de meester ontstekingsschakelaar die, als hij eenmaal geactiveerd is, lange tijd geactiveerd blijft. Het bevordert zowel type 1 en type 3 ontstekingen als type 2-ontstekingen.
Traditioneel werd gedacht dat IL-5, dat eosinofiele ontstekingen veroorzaakt, de belangrijkste aanjager is van type twee ontstekingen. Maar nu begrijpen we dat zowel IL-4 als IL-13 belangrijk zijn bij het aanjagen van type 2-ontstekingen. En hier is een lijst van alle dingen die ze kunnen doen. lL-4 en IL-13:
- Ze kunnen beide een verstoring van de epitheliale barrière veroorzaken.
- Ze kunnen B-cel klasse omschakeling veroorzaken en een verhoogde productie van IgE bevorderen.
- Ze kunnen degranulatie van mestcellen veroorzaken
- Ze kunnen basofiele degranulatie veroorzaken
- En ook eosinofiele ontsteking net als IL-5.
- Ze kunnen ook leiden tot hyperplasie van de gobletcellen en slijmproductie, vooral IL-13.
En als gevolg hiervan kunnen ze aanzienlijke remodellering van de luchtwegen en alveolaire vernietiging veroorzaken.
IL-4 en IL-13 niveaus zijn ook verhoogd tijdens een acute exacerbatie in tegenstelling tot de stabiele toestand of patiënten zonder COPD. Het is dus ook belangrijk om op te merken dat deze pathways worden geactiveerd bij patiënten met een acute exacerbatie van COPD en dat ze aanwezig zijn en belangrijk zijn bij COPD.
Bovendien weten we allemaal dat er veel bekend is over mucine en slijmproductie bij COPD. Eén van de belangrijkste aanjagers daarvan is MUC5A en IL-4 kan een verhoogde expressie van MUC5AC in menselijke epitheelcellen induceren. Daarnaast is er ook bijna een dosisafhankelijke respons van IL-13 op MUC5A, evenals een verhoogde slijmproductie. Vooral van IL-13 is dus vastgesteld dat het een belangrijke aanjager is van de slijmproductie bij patiënten met COPD.
Het ontstaan van ontstekingen bij COPD
COPD wordt traditioneel in verband gebracht met blootstelling aan schadelijke prikkels zoals sigarettenrook, luchtvervuiling en luchtweginfecties. Dr. Bhatt legt uit dat deze invloeden leiden tot epitheliale schade in de luchtwegen, wat de eerste stap is in een cascade van ontstekingsreacties. “In reactie op elk soort letsel is er een element van epitheelbeschadiging en -beschadiging,” merkt Dr. Bhatt op, en hij schetst het vrijkomen van DAMP's (damage-associated molecular patterns), ook bekend als alarmines. Hiertoe behoren IL-33, IL-25 en TSLP (thymic stromal lymphopoietin), die elk een cruciale rol spelen in de versterking van ontstekingen.
Type 2-Ontsteking: Verder dan eosinofielen
Hoewel eosinofiele ontsteking (aangedreven door IL-5) traditioneel de focus is bij Type 2-ontstekingen, benadrukt Dr. Bhatt de belangrijke rol van IL-4 en IL-13. Deze interleukines dragen bij aan verschillende ontstekingsprocessen. Deze interleukines dragen bij aan verschillende pathologische processen bij COPD:
- Verstoring van de epitheliale barrière: IL-4 en IL-13 kunnen de integriteit van de epitheliale barrière aantasten, waardoor deze gevoeliger wordt voor invloeden van buitenaf.
- B cel klasse omschakeling en IgE productie: Deze cytokinen vergemakkelijken de B-celtransformatie en verhogen de IgE-niveaus, die cruciaal zijn bij allergische reacties en ademhalingssymptomen kunnen verergeren.
- Degranulatie van mestcellen en basofielen: Dit leidt tot verdere afgifte van ontstekingsmediatoren, waardoor de ontsteking en de ernst van de symptomen verergeren.
- Hyperplasie van de gobletcellen en overproductie van slijm: Vooral aangedreven door IL-13 resulteert dit in overmatige slijmproductie, een kenmerk van COPD dat bijdraagt aan luchtwegobstructie en problemen bij het verwijderen van infecties.
- Luchtweg- en alveolaire remodellering: Chronische ontsteking aangedreven door deze cytokinen kan leiden tot structurele veranderingen in de long, waardoor deze na verloop van tijd minder functioneel wordt.
Acute exacerbaties en slijmproductie bij COPD
Dr. Bhatt merkt op dat IL-4 en IL-13 niveaus verhoogd zijn tijdens acute exacerbaties van COPD in vergelijking met stabiele toestanden, wat de activering van deze pathways tijdens flare-ups onderstreept. Hij gaat ook in op de rol van mucinen in COPD, met name MUC5AC, dat wordt geïnduceerd door IL-4 in humane epitheelcellen. IL-13 heeft ook een dosisafhankelijk effect op MUC5A en verhoogt de slijmproductie, waardoor het een belangrijke factor is bij COPD-exacerbaties.
De MUC5AC-verbinding
Een belangrijk aspect van de discussie van Dr. Bhatt draait om de productie van mucine, specifiek aangedreven door MUC5AC en de regulatie ervan door IL-4 en IL-13. “IL-4 kan een verhoogde expressie van MUC5AC in humane epitheelcellen veroorzaken”, legt hij uit. “IL-4 kan een verhoogde expressie van MUC5AC induceren in humane epitheelcellen”, legt hij uit, waarbij hij wijst op een dosis-afhankelijke toename van de slijmproductie die wordt aangestuurd door IL-13. Deze route is met name belangrijk omdat het de productie van mucine stimuleert. Deze route is vooral belangrijk omdat het bijdraagt aan de karakteristieke slijmhypersecretie die wordt waargenomen bij COPD-patiënten.
Samenvatting
Dr. Surya Bhatt's inzichten in de rol van Type 2-ontsteking bij COPD onderstrepen de complexiteit van deze ziekte en de veelzijdige aard van de ontstekingsprocessen. Inzicht in deze mechanismen werpt niet alleen licht op de pathofysiologie van COPD, maar opent ook nieuwe mogelijkheden voor doelgerichte behandelingen die deze ontstekingsprocessen mogelijk kunnen moduleren, wat hoop biedt op een betere behandeling van deze slopende ziekte.
Terwijl het COPD-onderzoek zich blijft ontwikkelen, is het duidelijk dat het integreren van inzichten van experts zoals Dr. Bhatt cruciaal zal zijn voor het ontwikkelen van effectievere therapeutische strategieën die de onderliggende ontsteking en de verschillende manifestaties ervan bij COPD-patiënten aanpakken.
Referenties
- Gandhi NA, Bennett BL, Graham NMH, et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):35-50.
- Yousuf A, Ibrahim W, Greening NJ, et al. T2 Biologics for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(5):1405-1416.
- Aghapour M, Raee P, Moghaddam SJ, et al. Airway Epithelial Barrier Dysfunction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Role of Cigarette Smoke Exposure. Am J Respir Cell Mol Biol. 2018;58(2):157-169.
- Barnes JP. Inflammatory endotypes in COPD. Allergy. 2019;74(7):1249-1256.
- Wang Z, Bafadhel M, Haldar K, et al. Lung microbiome dynamics in COPD exacerbations. Eur Respir J. 2016;47(4):1082-1092.
- Smithgall MD, Comeau MR, Yoon BRP, et al. IL-33 amplifies both Th1- and Th2-type responses through its activity on human basophils, allergen-reactive Th2 cells, iNKT and NK cells. Int Immunol. 2008;20(8):1019-1030.
- Senra L, Mylonas A, Kavanagh RD, et al. IL-17E (IL-25) enhances innate immune responses during skin inflammation. J Invest Dermatol. 2019;139(8):1732-1742.
- Linden D, Guo-Parke H, Coyle PV, et al. Respiratory viral infection: a potential “missing link” in the pathogenesis of COPD. Eur Respir Rev. 2019; 28(151):180063.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Accessed July 27, 2023. https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/.
- Calderon AA, Dimond C, Choy DF, et al. Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD. Eur Respir Rev. 2023;32(167):220144.
- Kurokawa M, Matsukura S, Kawaguchi M, et al. Interleukin-33-activated dendritic cells induce the production of thymus and activation-regulated chemokine and macrophage-derived chemokine. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161(Suppl 2):52-57.
- Griesenauer B, Paczesny S. The ST2/IL-33 axis in immune cells during inflammatory diseases. Front Immunol. 2017;8:475.
- Borowczyk J, Shutova M, Brembilla NC, et al. IL-25 (IL-17E) in epithelial immunology and pathophysiology. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(1):40-52.
- Claudio E, Wang H, Kamenyeva O, et al. IL-25 orchestrates activation of Th cells via conventional dendritic cells in tissue to exacerbate chronic house dust mite–induced asthma pathology. J Immunol. 2019;203(8)2319-2327.
- Kotlyarov S. Involvement of the innate immune system in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Mol Sci. 2022;23(2):985.
- Gandhi NA, Pirozzi G, Graham NMH. Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(5):425-437.
- Saatian B, Rezaee F, Desando S, et al. Interleukin-4 and interleukin-13 cause barrier dysfunction in human airway epithelial cells. Tissue Barriers. 2013;1(2):e24333.
- Zheng T, Zhu Z, Wang Z, et al. Inducible targeting of IL-13 to the adult lung causes matrix metalloproteinase- and cathepsin-dependent emphysema. J Clin Invest. 2000;106(9):1081-1093.
- Zhu Z, Homer RJ, Wang Z, et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. J Clin Invest. 1999;103(6):779-788.
- Alevy YG, Patel AC, Romero AG, et al. IL-13-induced airway mucus production is attenuated by MAPK13 inhibition. J Clin Invest. 2012;122(12):4555-4568.
- Wang X, Xu C, Ji J, et al. IL-4/IL-13 upregulates Sonic hedgehog expression to induce allergic airway epithelial remodeling. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020;318(5):L888-L899.
- Cooper PR, Poll CT, Barnes PJ, et al. Involvement of IL-13 in tobacco smoke-induced changes in the structure and function of rat intrapulmonary airways. Am J Respir Cell Mol Biol. 2010;43(2):220-226.
- Doyle AD, Mukherjee M, LeSuer WE, et al. Eosinophil-derived IL-13 promotes emphysema. Eur Respir J. 2019;53(5):1801291.
- Sun J, Liu T, Yan Y, et al. The role of Th1/Th2 cytokines played in regulation of specific CD4+ Th1 cell conversion and activation during inflammatory reaction of chronic obstructive pulmonary disease. Scand J Immunol. 2018;88(1):e12674.
- Kim CH, Kim KE, Yoon JH, et al. Upregulation of MUC5AC gene expression by IL-4 through CREB in Human airway epithelial cells. J Cell Biochem. 2009;108(4):974-981.
- Yu H, Li Q, Kolosov VP, et al. Interleukin-13 induces mucin 5AC production involving STAT6/SPDEF in human airway epithelial cells. Cell Commun Adhes. 2010;17(4-6):83-92.
MAT-NL-2400519 v1.0 10/2024