Wie wirken PCSK9-Hemmer?

PCSK9 und seine Bedeutung für den LDL-Stoffwechsel

Ein Wirkansatz zur LDL-C Senkung

PCSK9-Hemmer als Therapieoption für Hochrisikopatienten

PCSK9-Hemmer wirken synergistisch mit einer Statin-Therapie

Wie erfolgt normalerweise die LDL-C-Aufnahme in die Leberzelle und das Recycling des LDL-Rezeptors?

Wie trägt PCSK9 zu einem hohen LDL-C-Spiegel bei? Indem es das Recycling der LDL-C-Rezeptoren verhindert.

PCSK9 und seine Bedeutung für den LDL-Stoffwechsel

Das Enzym PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin type 9) ist ein hauptsächlich von den Hepatozyten sezerniertes Protein, das an der Regulierung der LDL-Rezeptoranzahl beteiligt ist. Erstmals beschrieben wurden PCSK9 und seine Funktion im LDL-Stoffwechsel im Jahr 2003.⁵ PCSK9 bindet an den Komplex aus LDL-C und LDL-Rezeptor und bewirkt die Degradation des Rezeptors zusammen mit seinem Liganden. Ein Rezeptor-Recycling ist dadurch unterbunden.

Ein Wirkansatz zur LDL-C-Senkung

Die ersten monoklonalen Antikörper gegen das Protein PCSK9^1,2 erhielten 2015 die Zulassung in Europa.³ Die Neutralisation von PCSK9 führt zu einer gesteigerten Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche. Da der Serumspiegel von LDL-C zum großen Teil von der Zahl der LDL-Rezeptoren abhängt, verursachen PCSK9-Antikörper eine drastische Reduktion des LDL-C im Blut. Diese Antikörper greifen also an einem zentralen Punkt in den Cholesterinstoffwechsel ein und simulieren eine natürlich auftretende „loss-of-function“-Mutation des PCSK9-Gens.

PCSK9-Hemmer als Therapieoption für Hochrisikopatienten

Patient*innen mit familiärer Hypercholesterinämie, Patient*innen mit Statinintoleranz oder kardiovaskuläre Hochrisikopatienten erreichen mit einer derzeitigen Standardtherapie häufig nicht die ihnen empfohlenen LDL-C Zielwerte.⁶ Daher besteht bei diesen Patient*innen ein hoher Bedarf an zusätzlichen Therapieoptionen. PCSK9-Antikörper können diesen Patient*innen helfen, ihre LDL-C-Zielwerte zu erreichen.

PCSK9-Hemmer wirken synergistisch mit einer Statin-Therapie

Unter einer Statin-Therapie wird vom Körper verstärkt PCSK9 gebildet. PCSK9-Hemmer wirken hier also synergistisch, weil sie das überschüssige PCSK9 abfangen und neutralisieren und so dafür sorgen, dass mehr LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen zur Verfügung stehen.

Wie erfolgt normalerweise die LDL-C-Aufnahme in die Leberzelle und das Recycling des LDL-Rezeptors?

LDL-Rezeptoren (LDL-R) auf der Oberfläche von Leberzellen sind verantwortlich für die Aufnahme von LDL-C aus dem Blutkreislauf. LDL-C bindet an den LDL-R und der LDL-C/LDL-R-Komplex gelangt per Endozytose in die Leberzelle. Während LDL-C in den Lysosomen abgebaut wird, wird der LDL-R bis zu 100x recycelt und zur Zelloberfläche zurücktransportiert. Abbildung modifiziert nach: ⁴

Wie trägt PCSK9 zu einem hohen LDL-C-Spiegel bei? Indem es das Recycling der LDL-C-Rezeptoren verhindert.

PCSK9 ist ein natürlich vorkommendes Protein, das hauptsächlich, aber nicht ausschließlich von den Leberzellen synthetisiert wird. PCSK9 bindet gemeinsam mit LDL-C an den LDL-R. Durch die Bindung von PCSK9 wird das Recycling des LDL-R verhindert und der Rezeptor wird zusammen mit LDL-C abgebaut. Es stehen daher weniger LDL-R auf der Oberfläche der Leberzelle zur Verfügung, um LDL-C aus dem Blut zu entfernen. Der LDL-C-Spiegel steigt. Abbildung modifiziert nach: ⁴

Wie stoppt ein PCSK9-Hemmer die Wirkung von PCSK9?

Antikörper binden stark und hochspezifisch an PCSK9. Dadurch steht kein freies PCSK9 zur Verfügung, das an den LDL-R bindet. Folglich wird das Recycling des LDL-R gefördert und es stehen mehr LDL-R auf der Leberzelle für die Aufnahme von LDL-C aus dem Blut zur Verfügung. Der LDL-C-Spiegel sinkt. Abbildung modifiziert nach: ⁴

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