Malattia cronica del trapianto contro l’ospite: infiammazione e fibrosi, un danno duale

In breve

• La malattia cronica del trapianto contro l’ospite (chronic graft-versus-host disease, cGvHD) è il risultato di meccanismi complessi e dinamici e si ritiene si sviluppi attraverso tre fasi biologiche: infiammazione precoce dovuta al danno tissutale, danno timico con disregolazione dei linfociti T e B e riparazione tissutale e fibrosi.¹
• Cellule Th17 aberranti o patogene e monociti attivati vengono reclutati nelle sedi di danno tissutale e producono citochine e fattori di crescita pro-fibrotici, con conseguente aumento dell’attività di linfociti, neutrofili e macrofagi e, in ultima analisi, attivazione dei fibroblasti e deposizione di collagene.²
• Le forme altamente morbose della GvHD cronica comprendono la sclerosi cutanea avanzata e la fascite, e il coinvolgimento polmonare, oculare e gastrointestinale.³
• I pazienti con manifestazioni fibrotiche gravi o avanzate vanno incontro a perdite devastanti di indipendenza e capacità funzionale.²

Infiammazione, disregolazione immunitaria e fibrosi nella GvHD cronica: processi interdipendenti

La cGvHD è il risultato di meccanismi complessi e dinamici e si ritiene si sviluppi attraverso tre fasi biologiche:¹

• infiammazione precoce dovuta al danno tissutale;
• danno timico con disregolazione dei linfociti T e B;
• riparazione tissutale e fibrosi.

Sebbene questi processi siano spesso sovrapposti e interdipendenti, non è necessario che si verifichino in sequenza, né che si verifichino affatto.¹

Elaborazione grafica da testo, Rif. 1

GvHD cronica: meccanismi del rimodellamento fibrotico

La fibrosi si sviluppa in risposta all’infiammazione cronica, che può derivare da vari stimoli (infezioni, malattie autoimmuni, radiazioni, effetti metabolici), incluso l’esordio della terapia chemioradiante di condizionamento.²

Elaborazione grafica da Fig. 1, Rif. 2

Sebbene le vie infiammatorie siano necessarie per il rimodellamento e la riparazione tissutale, l’infiammazione cronica disregola questi processi, con conseguente formazione di tessuto cicatriziale patologico, eccessiva deposizione di collagene e, in ultima analisi, distruzione della normale architettura tissutale.²

Cellule T helper 17 (Th17) aberranti o patogene e monociti attivati vengono reclutati nelle sedi di danno tissutale e producono citochine e fattori di crescita pro-fibrotici — tra cui interleuchina-6 (IL-6), IL-13, fattore di crescita trasformante β (transforming growth factor β, TGF-β) e fattore di crescita derivato dalle piastrine — con conseguente aumento dell’attività di linfociti, neutrofili e macrofagi e, in ultima analisi, attivazione dei fibroblasti e deposizione di collagene. Il coinvolgimento sclerotico della cGvHD, dimostrato nella GvHD cutanea e polmonare, presenta un’infiltrazione preferenziale di cellule Th2 e Th17.²

Il versante fibrotico nella GvHD cronica: l’altra metà del danno

La cGvHD sclerotica all’esordio si presenta di rado, ma la cGvHD di lunga durata tende a evolvere verso la sclerosi cutanea, con il 20% dei pazienti interessato dopo 3 anni di terapia per cGvHD.³

Le forme altamente morbose della cGvHD comprendono la sclerosi cutanea avanzata e la fascite, e il coinvolgimento polmonare, oculare e gastrointestinale. I progressi terapeutici per queste manifestazioni altamente morbose sono limitati dalla difficoltà di condurre studi clinici in una malattia eterogenea con piccoli numeri di pazienti e dall’assenza di approcci organo-specifici efficaci mirati alle sequele fibrotiche “irreversibili”.³

GvHD cronica e fibrosi: intercettare il danno prima che diventi irreversibile

Le manifestazioni più gravemente morbose della cGvHD comprendono un danno tissutale immuno-mediato disregolato a cui si sovrappone una fibrosi reattiva.²

I pazienti con manifestazioni fibrotiche gravi o avanzate vanno incontro a perdite devastanti di indipendenza e capacità funzionale. Queste sequele fibrotiche in stadio terminale sono attualmente associate a tassi di risposta clinica inferiori e a tempi di risposta più lenti, spesso con la necessità di terapie aggiuntive e di trattamenti prolungati. Una  preoccupazione ben consolidata riguardo alla fibrosi grave di lunga durata è che le manifestazioni diventino irreversibili, e i dati suggeriscono che l’identificazione e il trattamento precoci delle manifestazioni fibrotiche e sclerotiche possano ottimizzare gli esiti nei pazienti con cGvHD.²

Oltre il controllo dell’infiammazione

Il fallimento rigenerativo delle superfici di barriera e la riparazione maladattativa che porta alla fibrosi sono tratti distintivi della malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GvHD). Sebbene il trattamento immunosoppressivo possa controllare l’infiammazione, l’alterata omeostasi tissutale porta a un danno d’organo prolungato e a una compromissione della qualità della vita.⁴

Acronimi

α-SMA: actina muscolare liscia α (α-smooth muscle actin); BTK: tirosin-chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosine kinase); cGvHD: malattia cronica del trapianto contro l’ospite (chronic graft-versus-host disease); CSF-1: fattore stimolante le colonie 1 (colony-stimulating factor 1); CSF-1R: recettore del fattore stimolante le colonie 1 (colony-stimulating factor 1  receptor); EMT: transizione epitelio-mesenchimale (epithelial-mesenchymal transition); EndoMT: transizione endotelio-mesenchimale (endothelial-mesenchymal transition); GvHD: malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease); IFN-γ: interferone γ (interferon-γ); IL-4: interleuchina-4 (interleukin-4); IL-6: interleuchina-6 (interleukin-6); IL-13: interleuchina-13 (interleukin-13); IL-21: interleuchina-21 (interleukin-21); JAK: Janus chinasi (Janus kinase); PDGF-α: fattore di crescita derivato dalle piastrine α (platelet-derived growth factor α); ROCK2: chinasi associata a Rho 2 (rho-associated coiled-coil containing protein kinase 2); STAT: trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione (signal transducer and activator of transcription); TGF-β: fattore di crescita trasformante β (transforming growth factor β); Th2: cellula T helper 2 (type 2 helper T cell); Th17: cellula T helper 17 (type 17 helper T cell).

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