Decodifica deII'infiammazione di tipo 2 nella BPCO: la prospettiva di un esperto

Autore: Sanofi Editorial Team

Sanofi Editorial Team

Comprendere l'infiammazione di tipo 2 è la chiave per gestire i sintomi e le riacutizzazioni della BPCO.

Qual è il ruolo dell'infiammazione di tipo 2 nella BPCO?

Uno sguardo più approfondito alla fisiopatologia sottostante e ai fattori che determinano l'infiammazione cronica, in particolare l'infiammazione di tipo 2, può aiutarci a comprendere meglio la BPCO. Le citochine chiave coinvolte nell'infiammazione di tipo 2 sono elevate durante le riacutizzazioni della BPCO e possono svolgere un ruolo nell'ipersecrezione di muco nei polmoni.

Guarda il video qui sotto per comprendere meglio l'infiammazione di tipo 2 e il suo ruolo nella BPCO.

Leggi la trascrizione del podcast

Il mio nome è Surya Bhatt. Sono professore di Medicina presso l'Università dell’Alabama a Birmingham e sono un ricercatore in ambito BPCO.

Questo mio intervento è sponsorizzato da Sanofi e Regeneron e non riceverai alcun credito (ECM).
In risposta a qualsiasi tipo di insulto, ad esempio, fumo di sigaretta, infezioni virali, infezioni batteriche, inquinamento, si osserva una forma di lesione o danno epiteliale. A un danno epiteliale di una certa entità, come prima risposta si ha il rilascio di modelli molecolari associati al danno o (DAMP), ora più popolarmente chiamati allarmine che sono IL-33, IL-25 e TSLP o linfopoietina timica stromale. Quindi queste possono essere rilasciate e svolgono ruoli specifici nella promozione dell‘infiammazione. Tra questi mediatori, forse l'IL-33 è quella di cui si ha maggiori conoscenze ed è considerata da alcuni come l'interruttore principale dell‘infiammazione poiché, una volta attivata, la sua azione persiste per molto tempo. Promuove sia l'infiammazione di tipo 1 che di tipo 3, nonché l'infiammazione di tipo 2.

Tradizionalmente, si pensa che il fattore principale dell'infiammazione di tipo due sia l’IL-5, che causa l'infiammazione eosinofila. Ma ora sappiamo che sia IL-4 che IL-13 sono importanti nel guidare l'infiammazione di tipo 2. Ecco un elenco di tutte le azioni che IL-4 e IL13 possono promuovere:

L'alterazione della barriera epiteliale;
Lo switch di classe delle cellule B e favorire un aumento della produzione di IgE;
La degranulazione dei mastociti e dei basofili;
L'infiammazione eosinofila proprio come l'IL-5;
L'iperplasia delle cellule caliciformi e produzione di muco, in particolare IL-13;
Un significativo rimodellamento delle vie aeree e la distruzione degli alveoli.

I livelli di IL-4 e IL-J3 risultano elevati anche durante una riacutizzazione rispetto allo stato stabile o ai pazienti senza BPCO. Quindi è anche importante notare che queste vie sono attivate nei pazienti con riacutizzazione acuta della BPCO e che sono rilevanti nella BPCO.

Inoltre, negli ultimi tempi sono aumentate le evidenze riguardo al ruolo della mucina e alla produzione di muco nella BPCO. Uno dei fattori principali in questo processo è MUCSA e IL-4 può indurne una maggiore espressione nelle cellule epiteliali umane. Inoltre, si osserva anche una risposta quasi dose-dipendente di IL-J3 su MUCSA così come sull'aumento della produzione di muco. Quindi, soprattutto IL-13 si è rivelato un importante driver della produzione di muco nei pazienti con BPCO.

La genesi dell'infiammazione nella BPCO

La BPCO è tradizionalmente associata all'esposizione a stimoli dannosi come il fumo di sigaretta, l'inquinamento atmosferico e le infezioni respiratorie. Il dottor Bhatt spiega che questi insulti portano a danni epiteliali nel tratto respirato rio, che è il primo passo di una cascata di risposte infiammatorie. "In risposta a qualsiasi tipo di insulto, si verifica qualche elemento di lesione e danno epiteliale", osserva il dottor Bhatt, delineando il rilascio di Damage-associated molecular patterns (DAMP), noti anche come allarmine. Questi includono IL-33, IL-25 e TSLP (linfopoietina stromale timica), ciascuno dei quali svolge un ruolo cruciale nell‘amplificazione dell'infiammazione.

Infiammazione di tipo 2: oltre gli eosinofili

Mentre l'infiammazione eosinofila (guidata da IL-5) è stata il focus tradizionale nell‘infiammazione di tipo 2, il Dr. Bhatt sottolinea i ruoli significativi di IL-4 e IL-13. Queste interleuchine contribuiscono a vari processi patologici nella BPCO:

Rottura della barriera epiteliale: IL-4 e IL-13 possono compromettere l'integrità della barriera epiteliale, rendendola più suscettibile agli insulti ambientali.
Cambio di classe delle cellule B e produzione di lgE: queste citochine facilitano la trasformazione delle cellule B e aumentano i livelli di IgE, che sono fondamentali nelle risposte allergiche e possono esacerbare i sintomi respiratori.
Degranulazione dei mastociti e dei basofili: ciò porta a un ulteriore rilascio di mediatori dell‘infiammazione, peggiorando l'infiammazione e la gravità dei sintomi.
Iperplasia delle cellule caliciformi e sovrapproduzione di muco: determinata in particolare dall’IL-13, ciò si traduce in un‘eccessiva produzione di muco, un segno distintivo della BPCO che contribuisce all'ostruzione delle vie aeree e alla difficoltà di eliminare le infezioni.
Rimodellamento delle vie aeree e alveolari: L'infiammazione cronica guidata da queste citochine può portare a cambiamenti strutturali nel polmone, riducendone la funzionalità nel tempo.

IL-4, IL-13 e IL-5 hanno un ruolo nell'infiammazione di tipo 2 nella BPCO

Riacutizzazioni acute e produzione di muco nella BPCO

Il dottor Bhatt osserva che i livelli di IL-4 e IL-13 sono elevati durante le riacutizzazioni acute della BPCO rispetto alla norma, sottolineando l'attivazione di questi percorsi durante le riacutizzazioni. Affronta anche il ruolo delle mucine nella BPCO, in particolare MUC5AC, indotto dall'IL-4 nelle cellule epiteliali umane. Anche IL-13 mostra un effetto dose-dipendente su MUC5A e aumenta la produzione di muco, contrassegnandolo come un fattore significativo nelle riacutizzazioni della BPCO.

La connessione con MUC5AC

Un aspetto significativo della discussione del Dr. Bhatt ruota attorno alla produzione di mucina, specificamente guidata da MUC5AC, e alla sua regolazione da parte di IL-4 e IL-13. "L'IL-4 può indurre una maggiore espressione di MUC5AC nelle cellule epiteliali umane", spiega, evidenziando in parallelo un aumento dose-dipendente della produzione di muco guidata dall'IL-13. Questo pathway è particolarmente importante poiché contribuisce alla caratteristica ipersecrezione di muco osservata nei pazienti con BPCO.

In sintesi

Le intuizioni del dottor Surya Bhatt sul ruolo dell'infiammazione di tipo 2 nella BPCO sottolineano la complessità di questa malattia e la natura sfaccettata dei suoi processi infiammatori. La comprensione di questi meccanismi non solo fa luce sulla fisiopatologia della BPCO, ma apre anche nuove strade per trattamenti mirati che potrebbero potenzialmente modulare queste vie infiammatorie, offrendo speranza per una migliore gestione di questa malattia debilitante.

Poiché il campo della ricerca sulla BPCO continua ad evolversi, è chiaro che l'integrazione delle intuizioni di esperti come il Dr. Bhatt sarà cruciale per sviluppare strategie terapeutiche più efficaci che affrontino l'infiammazione sottostante e le sue diverse manifestazioni nei pazienti con BPCO.

Bibliografia

Gandhi NA, Bennett BL, Graham NMH, et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):35-50.
Yousuf A, Ibrahim W, Greening NJ, et al. T2 Biologics for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(5):1405-1416.
Aghapour M, Raee P, Moghaddam SJ, et al. Airway Epithelial Barrier Dysfunction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Role of Cigarette Smoke Exposure. Am J Respir Cell Mol Biol. 2018;58(2):157-169.
Barnes JP. Inflammatory endotypes in COPD. Allergy. 2019;74(7):1249-1256.
Wang Z, Bafadhel M, Haldar K, et al. Lung microbiome dynamics in COPD exacerbations. Eur Respir J. 2016;47(4):1082-1092.
Smithgall MD, Comeau MR, Yoon BRP, et al. IL-33 amplifies both Th1- and Th2-type responses through its activity on human basophils, allergen-reactive Th2 cells, iNKT and NK cells. Int Immunol. 2008;20(8):1019-1030.
Senra L, Mylonas A, Kavanagh RD, et al. IL-17E (IL-25) enhances innate immune responses during skin inflammation. J Invest Dermatol. 2019;139(8):1732-1742.
Linden D, Guo-Parke H, Coyle PV, et al. Respiratory viral infection: a potential “missing link” in the pathogenesis of COPD. Eur Respir Rev. 2019; 28(151):180063.
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Accessed July 27, 2023. https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/.
Calderon AA, Dimond C, Choy DF, et al. Targeting interleukin-33 and thymic stromal lymphopoietin pathways for novel pulmonary therapeutics in asthma and COPD. Eur Respir Rev. 2023;32(167):220144.
Kurokawa M, Matsukura S, Kawaguchi M, et al. Interleukin-33-activated dendritic cells induce the production of thymus and activation-regulated chemokine and macrophage-derived chemokine. Int Arch Allergy Immunol. 2013;161(Suppl 2):52-57.
Griesenauer B, Paczesny S. The ST2/IL-33 axis in immune cells during inflammatory diseases. Front Immunol. 2017;8:475.
Borowczyk J, Shutova M, Brembilla NC, et al. IL-25 (IL-17E) in epithelial immunology and pathophysiology. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(1):40-52.
Claudio E, Wang H, Kamenyeva O, et al. IL-25 orchestrates activation of Th cells via conventional dendritic cells in tissue to exacerbate chronic house dust mite–induced asthma pathology. J Immunol. 2019;203(8)2319-2327.
Kotlyarov S. Involvement of the innate immune system in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Mol Sci. 2022;23(2):985.
Gandhi NA, Pirozzi G, Graham NMH. Commonality of the IL-4/IL-13 pathway in atopic diseases. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(5):425-437.
Saatian B, Rezaee F, Desando S, et al. Interleukin-4 and interleukin-13 cause barrier dysfunction in human airway epithelial cells. Tissue Barriers. 2013;1(2):e24333.
Zheng T, Zhu Z, Wang Z, et al. Inducible targeting of IL-13 to the adult lung causes matrix metalloproteinase- and cathepsin-dependent emphysema. J Clin Invest. 2000;106(9):1081-1093.
Zhu Z, Homer RJ, Wang Z, et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, and eotaxin production. J Clin Invest. 1999;103(6):779-788.
Alevy YG, Patel AC, Romero AG, et al. IL-13-induced airway mucus production is attenuated by MAPK13 inhibition. J Clin Invest. 2012;122(12):4555-4568.
Wang X, Xu C, Ji J, et al. IL-4/IL-13 upregulates Sonic hedgehog expression to induce allergic airway epithelial remodeling. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020;318(5):L888-L899.
Cooper PR, Poll CT, Barnes PJ, et al. Involvement of IL-13 in tobacco smoke-induced changes in the structure and function of rat intrapulmonary airways. Am J Respir Cell Mol Biol. 2010;43(2):220-226.
Doyle AD, Mukherjee M, LeSuer WE, et al. Eosinophil-derived IL-13 promotes emphysema. Eur Respir J. 2019;53(5):1801291.
Sun J, Liu T, Yan Y, et al. The role of Th1/Th2 cytokines played in regulation of specific CD4⁺ Th1 cell conversion and activation during inflammatory reaction of chronic obstructive pulmonary disease. Scand J Immunol. 2018;88(1):e12674.
Kim CH, Kim KE, Yoon JH, et al. Upregulation of MUC5AC gene expression by IL-4 through CREB in Human airway epithelial cells. J Cell Biochem. 2009;108(4):974-981.
Yu H, Li Q, Kolosov VP, et al. Interleukin-13 induces mucin 5AC production involving STAT6/SPDEF in human airway epithelial cells. Cell Commun Adhes. 2010;17(4-6):83-92.

Codice deposito aziendale: MAT-IT-2402484