Tifo: la patologia

Patogenesi

S. Typhi presenta tre antigeni principali, l’antigene Vi o polisaccaride capsulare, l’antigene O noto anche come somatico che costituisce l’endotossina batterica e l’antigene H o flagellare. Questi tre antigeni definiscono la sierovariante.

L’uomo è l’unico vettore del batterio che viene trasmesso per via oro-fecale mediante l’ingestione di cibo o acqua contaminati.

S. Typhi aderisce alla mucosa intestinale dell’ileo terminale da cui raggiunge i linfonodi mesenterici e le cellule reticoloendoteliali epatiche e spleniche dove avviene la moltiplicazione batterica. Da questi siti il batterio passa nel torrente circolatorio, dando una batteriemia.

Manifestazioni Cliniche

Il tifo è caratterizzato da un ampio spettro di segni clinici tra cui in particolare febbre a esordio progressivo. Dopo una o due settimane di incubazione la temperatura corporea sale tra i 39 e i 40 gradi. Gli altri sintomi legati a questa patologia sono un diffuso senso di debolezza, tosse, roseole (caratteristici esantemi maculari sul tronco), ingrossamento della milza e del fegato, dolori addominali, mal di testa e perdita di appetito. Una diarrea può insorgere nei bambini più piccoli, mentre negli adulti è più comune la stipsi.

Circa il 10-15% dei pazienti sviluppa una forma particolarmente grave della patologia che ha tassi di mortalità elevata (fino al 30-50%) se non trattata adeguatamente.

Le complicazioni più comuni sono rappresentate da emorragie enteriche, perforazioni intestinali ed encefalopatia tifoide.

Nel corso dell’infezione i soggetti infetti trasportano i batteri nel sangue e nell’intestino. La maggior parte dei pazienti è contagiosa fino alla fine della prima settimana di convalescenza, tuttavia il 10% degli individui non trattati disperde i batteri fino a tre mesi dopo la guarigione. L’1-4% delle persone affette può diventare portatore cronico della salmonella che si annida nella colecisti per anni potendo così essere dispersa continuamente con le feci.

La febbre tifoide è spesso confusa con malaria, dengue, leptospirosi, influenza o altre patologie febbrili, il che può determinare una non appropriata scelta del trattamento e una sottostima dell’impatto della malattia. Per la diagnosi è necessaria la conferma con test di laboratorio su sangue e feci. Sono disponibili test diagnostici rapidi che tuttavia presentano specificità e sensibilità variabili (dal 30 al 100%). Il test considerato come più promettente è il dosaggio di IgA circolanti mediante metodica ELISA che ha una sensibilità del 100%.

Epidemiologia

La febbre tifoide è una patologia infettiva ad elevato impatto socio-sanitario nei paesi a medio-basso reddito, dove le condizioni igieniche sono scarse o insufficienti.

Si stima che ogni anno nel mondo si verifichino 21 milioni di casi di febbre tifoide responsabili di 220.000 decessi. Le aree di maggior rischio sono rappresentate dall’Asia meridionale e dall’Africa sub-sahariana, in cui la malattia interessa prevalentemente i bambini piccoli.

Gli stati dove viene registrata la più alta incidenza di febbre tifoide sono la Papua Nuova Guinea (circa 1.200 casi ogni 100.000 abitanti) e l’Indonesia (oltre 1.000 casi ogni 100.000 abitanti).

In Italia dagli anni ‘70 si è osservato un significativo declino nel numero di casi/anno di febbre tifoide, passando dagli oltre 6.600 casi del 1976 ai 129 del 2007, tuttavia con una distribuzione regionale differente. In Campania, in particolare, come già in passato, la febbre tifoide è più frequente che nel resto d’Italia.

In Europa il tasso d’incidenza della malattia è in rapido declino dal 1995. Nel 2005 i casi di febbre tifoide e paratifoide riportati in 26 Paesi sono stati 1.364; il tasso più elevato è stato registrato in Norvegia: 0,87 ogni 100.000 abitanti. L’incidenza media registrata negli ultimi anni è molto bassa ed è pari a 0,03 ogni 100.000 abitanti.

I dati disponibili mostrano anche una stagionalità della malattia, che ha un picco in agosto e settembre. Si pensa che in Europa occidentale la maggior parte dei casi siano dovuti a contagi avvenuti all’estero. L’Europa dell’Est è invece considerata un’area ancora a rischio.

La distribuzione dei casi di febbre tifoide per gruppi di età è legata all’incidenza locale della malattia. Nelle aree endemiche la maggior parte dei casi si verifica nei bambini di età inferiore a 15 anni. In Asia l’impatto maggiore della malattia si osserva nei bambini in età pre-scolare e scolare.

Trattamenti Farmacologici

La febbre tifoide è una malattia infettiva sistemica che può esitare in decesso con tassi fino al 26% nei pazienti non trattati adeguatamente. Una precoce terapia antibiotica è fondamentale per la gestione della malattia, sia per prevenire le complicanze e la mortalità, sia per eradicare i batteri, evitando le recidive e il protrarsi della condizione di portatore. L’introduzione avvenuta progressivamente negli anni di cloramfenicolo, ampicillina, co-tromossazolo, cefalosporine di terza generazione e fluorochinoloni ha ridotto notevolmente la mortalità di questa patologia.

L’approccio terapeutico standard alla febbre tifoide con cloramfenicolo o amoxicillina si associa comunque a tassi di recidiva del 15% e oltre a causa delle resistenze, mentre i nuovi fluorochinoloni e cefalosporine di terza generazione hanno in media tassi di cura più elevati.

Tuttavia la comparsa di ceppi batterici multiresistenti a tutti questi antimicrobici sta riducendo le opzioni di terapie efficaci, soprattutto nei paesi in cui la febbre tifoide è maggiormente presente.

L’introduzione dell’azitromicina per trattare specialmente bambini e pazienti multiresistenti è un passo in avanti, tuttavia i costi del farmaco ne limitano l’uso nei paesi meno industrializzati.

I fluorochinoloni di quarta generazione potrebbero essere una nuova opzione, che tuttavia è limitata dalla tossicità. I carbapenemici e la tigeciclina hanno mostrato in vitro una buona attività e potrebbero rappresentare una risorsa da utilizzare come ultima possibilità.

Il problema della resistenza batterica si riverbera comunque globalmente a causa della facilità negli spostamenti e quindi diventa di estrema rilevanza la disponibilità di dati a livello locale sulla suscettibilità batterica alle diverse molecole antibiotiche in modo da impostare trattamenti ragionati.

Oltre al ricorso ad antibiotici, il trattamento della febbre tifoide prevede misure non farmacologiche come il riposo a letto, un’adeguata idratazione e l’ospedalizzazione nei casi più gravi.

Prevenzione Vaccinale

La crescente multi-resistenza batterica ai trattamenti antibiotici per la febbre tifoide rende sempre più rilevante l’adozione di strategie di immunizzazione verso S. Typhi nelle popolazioni a maggior rischio oltre a politiche volte a migliorare le condizioni igieniche e la sanitificazione delle acque.

Al momento sono disponibili due tipologie di vaccini contro la S. Tiphy, uno iniettivo basato sull’antigene capsulare polisaccaridico purificato Vi (ViPS) e l’altro orale con batterio vivo attenuato Ty21a.

Il vaccino ViPS è altamente immunogeno in soggetti di età ≥2 anni con induzione di tassi anticorpali IgG specifici nell’85%-95% dei pazienti. La protezione indotta da una singola dose risulta del 55%-77% dopo 3 anni e la rivaccinazione è raccomandata ogni 2-3 anni. I vaccini ViPS non hanno un effetto booster cioè il potenziamento della risposta immunologica con una somministrazione ripetuta del vaccino e per questo la durata dell’immunità è relativamente breve. I preparati sono comunque sicuri con reazioni avverse rappresentate principalmente da modesto dolore e arrossamento nel sito di iniezione.

Il vaccino orale Ty21a è disponibile in formulazione in capsule per una somministrazione con uno schema di 3-4 dosi da assumere a giorni alterni. Questo preparato è indicato per soggetti di età ≥5 anni e la sua efficacia protettiva contro S. Typhi è del 51-67% con una durata di 5-7 anni dalla somministrazione.

Questi vaccini non risultano sufficientemente immunogeni nei bambini più piccoli, quelli cioè di età <2 anni che rappresentano la popolazione a maggior rischio nelle aree meno industrializzate, dove la febbre tifoide costituisce un serio problema di sanità pubblica. Per questo sono in studio vaccini coniugati con glico-proteine che permettono un effetto booster con lunga durata della protezione e una somministrazione in età precoce. Diversi vaccini sono al momento in avanzata fase di sviluppo e due preparati sono stati registrati in India, entrambi coniugati con tossoide tetanico. Per quanto la ricerca su nuovi vaccini sia un aspetto importante, l’implementazione di pratiche vaccinali con i preparati oggi disponibili resta una priorità per un controllo globale del tifo.

La vaccinazione contro S. Typhi è raccomandata dall’OMS a tutti i viaggiatori in aree a elevato rischio di febbre tifoide, specialmente se il soggiorno previsto è superiore a un mese e/o se nell’area geografica è elevata la prevalenza di ceppi batterici multi-resistenti.