- Article
- Source : Campus Sanofi
- 28 nov. 2023
Mieux comprendre l’angiogenèse tumorale dans le cancer colorectal métastatique
1. L’angiogenèse : processus et acteurs
L’angiogenèse est le processus qui conduit à la formation de nouveaux capillaires sanguins à partir de vaisseaux pré-existants (1).
Ce processus peut être physiologique (développement embryonnaire, réparation tissulaire, etc.) mais il est également essentiel pour la croissance tumorale et le processus métastatique (1-4).
L’angiogenèse implique de nombreux acteurs cellulaires (cellules tumorales, péricytes, macrophages, etc.) ainsi que des régulateurs moléculaires cruciaux de ce processus complexe, tels que les cytokines ou les facteurs de croissance (1). Les facteurs de croissance de la famille des VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) et leurs récepteurs (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3) sont les principaux régulateurs de l’angiogenèse (1,3,4).
Le VEGF et ses récepteurs. Adapté de (3,4)
La liaison de ces facteurs de croissance à leurs récepteurs respectifs déclenche le processus angiogénique par différentes actions :
- Prolifération et bourgeonnement des cellules endothéliales
- Augmentation de la perméabilité vasculaire
- Suppression de l’apoptose
- Recrutement de péricytes (1)
| Angiogenèse et cancer colorectal : Focus sur le VEGFR-1 Le VEGFR-1 est le principal récepteur du VEGF-A, mais c’est aussi le seul récepteur capable de lier le VEGF-B et le PIGF (4). Des modèles in vitro de cancer colorectal ont démontré une suractivation de la voie du VEGFR-1 liée à la membrane, entraînant une augmentation de la motilité cellulaire, une invasivité et une réduction de l’indice apoptotique des cellules (6). Une augmentation de l’expression du PlGF (facteur de croissance placentaire) et du VEGF-B, qui sont des ligands spécifiques du VEGFR-1, est également observée chez les patients atteints d’un cancer colorectal avancé (6). |
2. VEGF et PlGF : acteurs de l’angiogenèse tumorale
Parmi les acteurs de l’angiogenèse, l’action du VEGF-A est l’une des mieux caractérisées à l’heure actuelle (3). Au niveau moléculaire, le VEGF-A se lie au récepteur VEGFR-2, exprimé par les cellules vasculaires, activant ainsi la principale voie de stimulation de l’angiogenèse (4).
Le PlGF est une glycoprotéine dimérique présentant 53 % d’homologie avec le VEGF. Contrairement au VEGF-A, il se lie au récepteur VEGFR-1 et non au récepteur VEGFR-2 (5). Il joue donc un rôle dans la stimulation de l’angiogenèse par le biais de divers mécanismes : (3)
- Sa liaison avec le VEGFR-1 seul augmente la disponibilité du VEGF-A à se lier et à activer le VEGFR-2, considéré comme le principal récepteur activateur de l’angiogenèse.
- L’activation du VEGFR-1 par le PlGF peut également induire l’activation du récepteur VEGFR-2 par transphosphorylation intermoléculaire, amplifiant ainsi le signal VEGF/VEGFR-2
- Enfin, le PlGF est également capable d’induire son propre signal angiogénique indépendamment du VEGF-A par le biais d’une autre voie de signalisation liée au VEGFR- 1 (PI3K).
Mécanismes moléculaires d’action du VEGF-A et du PlGF. Adapté de (3)
Outre ses fonctions directement pro-angiogéniques, l’activation de la voie du VEGF entraîne de nombreux autres effets favorisant le processus tumoral, notamment une action autocrine sur les fonctions des cellules tumorales (survie, migration, invasion), un effet immunosuppresseur et un rôle dans l’implantation des précurseurs de la moelle osseuse dans un organe donné au stade pré-métastatique (3,4).
Pour sa part, l’interaction du PlGF avec son récepteur entraîne :
- Stimulation de la prolifération, migration et survie des cellules endothéliales.
- Augmentation de la prolifération des fibroblastes et des cellules musculaires lisses.
- Activation des macrophages et des cellules progénitrices de la moelle osseuse qui libèrent à leur tour des facteurs angiogéniques.
- Enfin, le PlGF joue un rôle dans la prolifération et la migration des cellules tumorales et module la réponse immunitaire tumorale en inhibant la maturation et la capacité de reconnaissance antigénique des cellules dendritiques (3).
Activités cellulaires pléiotropiques du VEGF-A, du VEGF-B et du PlGF. Adapté de (3)
| Les activités pléiotropiques du PlGF et du VEGF expliquent pourquoi ces facteurs de croissance peuvent induire plusieurs effets biologiques in vivo et en font des agents intéressants à étudier, en particulier dans le cancer colorectal métastatique (2,3). |
Parmi les acteurs de l’angiogenèse, l’action du VEGF-A est l’une des mieux caractérisées à l’heure actuelle (3). Au niveau moléculaire, le VEGF-A se lie au récepteur VEGFR-2, exprimé par les cellules vasculaires, activant ainsi la principale voie de stimulation de l’angiogenèse (4).
Le PlGF est une glycoprotéine dimérique présentant 53 % d’homologie avec le VEGF. Contrairement au VEGF-A, il se lie au récepteur VEGFR-1 et non au récepteur VEGFR-2 (5). Il joue donc un rôle dans la stimulation de l’angiogenèse par le biais de divers mécanismes : (3)
- Sa liaison avec le VEGFR-1 seul augmente la disponibilité du VEGF-A à se lier et à activer le VEGFR-2, considéré comme le principal récepteur activateur de l’angiogenèse.
- L’activation du VEGFR-1 par le PlGF peut également induire l’activation du récepteur VEGFR-2 par transphosphorylation intermoléculaire, amplifiant ainsi le signal VEGF/VEGFR-2
- Enfin, le PlGF est également capable d’induire son propre signal angiogénique indépendamment du VEGF-A par le biais d’une autre voie de signalisation liée au VEGFR- 1 (PI3K).
Mécanismes moléculaires d’action du VEGF-A et du PlGF. Adapté de (3)
Outre ses fonctions directement pro-angiogéniques, l’activation de la voie du VEGF entraîne de nombreux autres effets favorisant le processus tumoral, notamment une action autocrine sur les fonctions des cellules tumorales (survie, migration, invasion), un effet immunosuppresseur et un rôle dans l’implantation des précurseurs de la moelle osseuse dans un organe donné au stade pré-métastatique (3,4).
Pour sa part, l’interaction du PlGF avec son récepteur entraîne :
- Stimulation de la prolifération, migration et survie des cellules endothéliales.
- Augmentation de la prolifération des fibroblastes et des cellules musculaires lisses.
- Activation des macrophages et des cellules progénitrices de la moelle osseuse qui libèrent à leur tour des facteurs angiogéniques.
- Enfin, le PlGF joue un rôle dans la prolifération et la migration des cellules tumorales et module la réponse immunitaire tumorale en inhibant la maturation et la capacité de reconnaissance antigénique des cellules dendritiques (3).
Activités cellulaires pléiotropiques du VEGF-A, du VEGF-B et du PlGF. Adapté de (3)
| Les activités pléiotropiques du PlGF et du VEGF expliquent pourquoi ces facteurs de croissance peuvent induire plusieurs effets biologiques in vivo et en font des agents intéressants à étudier, en particulier dans le cancer colorectal métastatique (2,3). |
3. Mieux comprendre les implications cliniques du VEGF et du PlGF dans le cancer colorectal (CCR)
Une étude analysant l’expression du PlGF et du VEGF dans des échantillons tumoraux et non tumoraux de patients atteints de CCR a mis en évidence :
- Des niveaux d’expression du PlGF et du VEGF significativement plus élevés dans les tissus tumoraux que dans les tissus non tumoraux (p < 0,001 et p = 0,001, respectivement).
- Une augmentation progressive des deux facteurs de croissance en fonction du stade de la maladie, avec une corrélation plus prononcée pour le PlGF.
Rapport des expressions du PlGF et du VEGF entre les tissus tumoraux et les tissus non tumoraux selon le stade de la maladie. Adapté de (5)
| L’expression du PlGF et du VEGF augmente dans les cellules tumorales des patients atteints de cancer colorectal et cette augmentation est corrélée au niveau de progression de la maladie. |
Dans la même étude, la probabilité de survie des patients a été évaluée chez des patients :
- Présentant un niveau d’expression (ARNm) du PlGF ou du VEGF supérieur à la valeur médiane au moment de l’échantillonnage (opération)
- Présentant un niveau d’expression (ARNm) du PlGF ou du VEGF inférieur à la valeur médiane au moment de l’échantillonnage (opération)
Ces analyses ont montré une corrélation entre l’expression du PlGF et le pronostic de la maladie (tous stades confondus). Plus précisément, la probabilité de survie spécifique au cancer était plus faible dans le groupe ayant une expression du PlGF élevée (35,8 mois) que dans le groupe ayant une expression du PlGF faible (43,3 mois).
Une tendance similaire a été observée chez des patients à des stades plus avancés (stades 3 et 4), sans toutefois atteindre le seuil de signification en raison du petit nombre de patients. Cette corrélation n’a pas été démontrée pour le VEGF.
Courbes de survie chez des patients atteints de cancer colorectal, selon le niveau d’expression du PlGF ou du VEGF (inférieur ou supérieur à la valeur médiane). Adapté de (5)
| L’expression tumorale du PlGF, contrairement à celle du VEGF, pourrait servir de marqueur pronostique pour le cancer colorectal. |
Une étude analysant l’expression du PlGF et du VEGF dans des échantillons tumoraux et non tumoraux de patients atteints de CCR a mis en évidence :
- Des niveaux d’expression du PlGF et du VEGF significativement plus élevés dans les tissus tumoraux que dans les tissus non tumoraux (p < 0,001 et p = 0,001, respectivement).
- Une augmentation progressive des deux facteurs de croissance en fonction du stade de la maladie, avec une corrélation plus prononcée pour le PlGF.
Rapport des expressions du PlGF et du VEGF entre les tissus tumoraux et les tissus non tumoraux selon le stade de la maladie. Adapté de (5)
| L’expression du PlGF et du VEGF augmente dans les cellules tumorales des patients atteints de cancer colorectal et cette augmentation est corrélée au niveau de progression de la maladie. |
Dans la même étude, la probabilité de survie des patients a été évaluée chez des patients :
- Présentant un niveau d’expression (ARNm) du PlGF ou du VEGF supérieur à la valeur médiane au moment de l’échantillonnage (opération)
- Présentant un niveau d’expression (ARNm) du PlGF ou du VEGF inférieur à la valeur médiane au moment de l’échantillonnage (opération)
Ces analyses ont montré une corrélation entre l’expression du PlGF et le pronostic de la maladie (tous stades confondus). Plus précisément, la probabilité de survie spécifique au cancer était plus faible dans le groupe ayant une expression du PlGF élevée (35,8 mois) que dans le groupe ayant une expression du PlGF faible (43,3 mois).
Une tendance similaire a été observée chez des patients à des stades plus avancés (stades 3 et 4), sans toutefois atteindre le seuil de signification en raison du petit nombre de patients. Cette corrélation n’a pas été démontrée pour le VEGF.
Courbes de survie chez des patients atteints de cancer colorectal, selon le niveau d’expression du PlGF ou du VEGF (inférieur ou supérieur à la valeur médiane). Adapté de (5)
| L’expression tumorale du PlGF, contrairement à celle du VEGF, pourrait servir de marqueur pronostique pour le cancer colorectal. |
Acronymes
VEGF : facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
VEGFR : récepteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
PlGF : facteur de croissance placentaire
CCR : cancer colorectal
Références
- Chung AS, et al. Targeting the tumour vasculature: insights from physiological angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2010;10(7):505-14
- Xie YH, et al. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):22.
- Fischer C, et al. FLT1 and its ligands VEGFB and PlGF: drug targets for anti-angiogenic therapy? Nat Rev Cancer. 2008;8(12):942-56.
- Dakowicz D, et al. Relationship between VEGF Family Members, Their Receptors and Cell Death in the Neoplastic Transformation of Colorectal Cancer. Int J Mol Sci. 2022;23(6).
- Wei SC, et al. Placenta growth factor expression is correlated with survival of patients with colorectal cancer. Gut. 2005;54(5):666-672.
- Schwartz JD, et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 in human cancer. Cancer. 2010;15;116(4 Suppl):1027-32.
7000045046 - 12/2023