ACID-SPHINGOMYLENASE-DEFICIENCY-NIEMANN-PICK

RARE-DISEASE

Cas clinique : Découvrez le replay présenté par le Dr. Pichard - SFP 2023

<h2>Intervenant :</h2>
Dr Samia Pichard&nbsp;(Pédiatre, Centre de Référence Maladies Métaboliques, Hôpital Necker Enfants Malades)
<h2>Modérateurs :</h2>
Dr Karine MENTION&nbsp;- Hôpital Jeanne de Flandres, Lille Dr Samia PICHARD&nbsp;- Hôpital Necker, Paris
<h2>Au sommaire :</h2>

Retour au cas clinique

Dr Samia PICHARD : Une histoire de taille, et si c’était une maladie rare ?
Je travaille dans le service de maladie métabolique à l'hôpital Necker. J'ai une casquette de pédiatrie générale, comme beaucoup d'entre vous, parce que je travaille dans un hôpital général d'où l'intérêt de vous présenter une histoire clinique sur une courbe de croissance et vous allez voir ça peut être assez édifiant.
Je vous ai montré ma diapo sur les liens d'intérêts.
Alors je vais commencer par vous parler de ce petit garçon qui est arrivé en consultation spécialisée plutôt hépatologique à l'hôpital Necker, à l'âge de 9 ans, alors qu'il avait été suivi à plusieurs reprises auparavant par d'autres spécialistes. En reprenant un petit peu l'anamnèse et puis ses antécédents, il s’agit d’un second enfant, avec une grande sœur de 11 ans en bonne santé. Il n'y a pas d'histoire de consanguinité. C’est un enfant qui est né à terme, qui avaient des paramètres périnataux tout à fait normaux et qui avaient surtout un développement psychomoteur strictement normal.
Concernant sa courbe de croissance, vous l'avez vu, j'ai caché une partie de sa courbe, mais je vous promets que je vais vous révéler la suite à la fin de mes diapos. En fait c'est un petit garçon qui avait un développement pondéral limite à -1DS mais par contre vous voyez qu'au niveau de la taille il a commencé à casser à partir de 7 ans. Et il est passé très rapidement à moins à -2,5DS, quasiment -3DS au moment où il a commencé à être pris en charge.
J'ai mis ici la taille cible qui a été mesurée pour calculer la taille du père et de la mère avec une taille cible qui était à 1m74. Donc on en était très loin vu qu'il était à -3DS au moment où il est pris en charge à l'hôpital Necker.
En reprenant également l'anamnèse, vous voyez qu'à l'âge de 2 ans, son médecin généraliste avait déjà constaté une hépatomégalie. Pour cette hépatomégalie, il avait fait une échographie abdominale qui a confirmé la présence de l’hépatomégalie. Et puis ce n'est qu'à l'âge de 6 ans, où ils ont fait un bilan biologique, qu’ils sont tombés sur une cytolyse. Puis par la suite, il y a eu beaucoup de retard puisque ce n'est qu'à l'âge de 8 ans qu'il a eu de nouveau à l'examen clinique une hépatosplénomégalie. Il y avait à ce moment-là une pointe de rate qui a été mesurée. L’échographie abdominale a confirmé une hépatosplénomégalie homogène, sans autre anomalie : donc pas de signe d’HTP, pas d'autre anomalie sur son échographie, avec toujours cette cytolyse hépatique, des transaminases à 200 d’ASAT et 240 d’ALAT, avec sur le bilan lipidique un cholestérol augmenté, un profil de LDL qui est très augmenté et des triglycérides élevés par rapport à son âge.
A 9 ans, il a été vu en consultation spécialisée d’hépatologie. A l'examen :
- Je vous ai montré sa courbe de poids et de taille, avec un poids à -1DS, une taille à -2,7DS, une taille cible qui était normale
- Heureusement, il n'y a pas de signe pubertaire
- Une hépatomégalie avec un foie extrêmement dur, à bord inférieur dur de 10 cm de flèche hépatique
- Une splénomégalie qui était quand même à 7 cm de débord sous hépatique
- Il n’y avait pas d'ascite
- Il n'y avait pas d’ictère
- Il n’y a pas d’hippocratisme digital, mais vous allez comprendre pourquoi par la suite je vous parle l'hippocratisme digital, c'est vrai que ça n'a pas forcément d'intérêt à ce niveau-là
- Il n'y a pas de dysmorphie
- Il n'y a pas d'autre anomalie clinique
- Et c'est un enfant qui ne se plaint de rien d'autre par la suite
- Il est bien scolarisé
- Il n'a pas de trouble de signe fonctionnel, ni cardiologique, ni digestif, ni pulmonaire, et tout va bien pour lui.
Donc à l'âge de 9 ans, quand il est arrivé, on a repris toutes les explorations qu'il a eues dans son hôpital de base. Il a eu, en raison de sa courbe de croissance qui commençait à casser à partir de l'âge de 7 ans, un bilan endocrinien. Et comme vous voyez, tout était normal :
- Ils ont exploré l'axe thyroïdien, l'axe gonadotrope, l'axe surrénalien, la prolactine qui étaient normale.
- Le dosage de l’IGF1 était légèrement diminué, mais ils ont imputé ça à son atteinte hépatique, parce qu'il avait des transaminases élevées, sans signe d'atteinte hépatique, d'insuffisance hépatique parce que le TP était normal.
- Et puis ils ont fait des tests de stimulation à l'insuline qui montrait un pic de GH tout à fait satisfaisant. Donc on n'avait pas considéré qu'il avait un déficit en GH.
- L'âge osseux été fait à l'âge de 11 ans, probablement qu'il a été fait avant, mais je m'excuse, je n'ai pas les résultats auparavant. En tout cas, à 11 ans, il y avait un vrai retard de maturation : parce qu'il était à 7 ans pour un âge chronologique à 11 ans et 9 mois.
Et donc à ce moment-là, on a repris tous les examens qui ont été réalisés, hormis l'examen et le bilan endocrinologique :
- Il y a eu un certain nombre d'examens sur le plan métabolique : l'ammoniaque, les points redox. Ils ont donc cherché toute maladie de système.
- Ils ont éliminé également une partie des maladies métaboliques. Ils ont dosé la chitotriosidase, la lipase acide lysosomale pour éliminer ce qu'on appelle la maladie de Wolman ; l'activité de la bêta glucocérobrosidase pour éliminer la maladie de Gaucher ; et les mucopolysaccharides urinaires.
- Après ils ont éliminé d'autres problèmes : l'alphafoetoprotéine était normal.
- Les hépatologues ont orienté avec les dosages vitaminiques (vitamines A et E) qui étaient normales, le CDG qu'ils ont réussi à éliminer, le dosage des profils des acides biliaires et puis ils ont éliminé la maladie de Wilson avec le cuivre sérique et la céruléoplasmine.
- J'ai rajouté également qu'à ce moment-là, il avait un scanner thoracique normal, et vous allez comprendre par la suite pourquoi il avait également une échographie normale.
Donc les hépatologues ne sachant pas de quoi l’enfant était atteint, ils ont proposé de faire une biopsie hépatique. Il avait 10 ans à ce moment-là. La biopsie hépatique a montré des éléments en faveur d'une maladie de surcharge qu'ils ont nommé « cholestérol storage disease ». Au début, ils ont pensé à la maladie de Niemann Pick de type C. Ils ont donc lancé le panel de gènes, alors que les marqueurs de cette maladie-là étaient négatifs. Et c'était sur ces marqueurs spécifiques, sur le panel de gènes et en dosant l'activité de la sphingomyélinase qu'ils ont finalement confirmé la maladie de Niemann-Pick de type B ou déficit en sphingomyélinase acide (ASMD).
Rassurez-vous, je vais vous expliquer ce que c'est, parce qu'évidemment c'est une maladie rare. C'est normal que vous ne la connaissiez pas. Et donc qu'est-ce que c'est ?
Ça s'appelle également la maladie de Niemann Pick A ou B. Pourquoi ? Parce qu'elle a d'abord été décrite par le docteur Albert Niemann en 1914. Il avait surtout décrit des cas de tout petits nourrissons avec une énorme rate, un énorme foie qui avaient décédé avant l'âge de 2 ans après une régression psychomotrice. Par la suite, en 1928, il y a eu le docteur Ludwig Pick qui a décrit des cas de maladie de Gaucher-like : donc des adultes qui ont un gros foie et une grosse rate. Et c'est qu'en 1930 où on s'est rendu compte qu’il s’agissait de la même maladie. Ils ont exactement le même profil anatomopathologique, c’est la raison pour laquelle on l’a appelé la maladie de Niemman-Pick. C’est beaucoup plus tard, en 1960, que le docteur Brady a confirmé qu'il existe un déficit d'une enzyme, la sphingomyélinase, et que c'était la même enzyme qu'on retrouvait dans les deux cas : dans la maladie de Niemann et dans la maladie de Pick. Donc la maladie de Niemann-Pick de type A et B est un spectre phénotypique entre les formes très sévères qui apparaissent dès la toute petite enfance (type A), et les formes beaucoup plus tardives (type B).
Alors qu'est ce qui se passe en réalité ? C'est ce qu'on appelle une maladie de surcharge lysosomale. Le lysosome est une organelle qui se situe à l'intérieur des cellules, dont le rôle est de dégrader les grosses molécules, qui fait que cette sphingomyélinase, qui est codée par un gène qu'on appelle SMPD1, va aller dégrader la sphingomyéline, qui est une molécule de surcharge, en la transformant en céramide. Ce qui se passe en pathologie, c'est que le gène SMPD1 va être muté, donc il va y avoir un déficit de cette sphingomyélinase, et donc une accumulation en amont de sphingomyéline. La sphingomyéline va s'accumuler dans plusieurs organes : que ce soit dans les macrophages, au niveau de la rate et du foie d’où l’hépatosplénomégalie, il va y avoir également une surcharge au niveau des poumons et également une surcharge au niveau du cerveau et des neurones. C'est une maladie extrêmement rare, les publications ont montré un taux d'incidence à 0,5 pour 100 000 naissances. Bien qu’il s’agisse d’une maladie rare il faut y penser, parce qu’on permet quand même de faire un diagnostic et vraiment améliorer la qualité de vie de ces patients-là. Enfin, la transmission est autosomique récessive
Je vous ai donc dit que c'est une maladie qui touche plusieurs organes. Dans les manifestations cliniques, on peut avoir une atteinte neurologique qui peut être assez variable en fonction de l'endroit du spectre où on se retrouve : dans les formes assez sévères de type A, et dans les formes intermédiaires de type A/B. Il peut y avoir à ce moment-là une régression psychomotrice, avec des enfants qui peuvent avoir des acquisitions psychomotrices mais qui les perdent très rapidement par la suite. Et puis on peut avoir des symptômes cérébelleux avec une ataxie, une déficience intellectuelle qui peut aller jusqu'à la neuropathie périphérique. Les complications cardiaques sont principalement liées au profil lipidique athérogène, parce qu'ils ont un cholestérol et des triglycérides qui sont élevés. Il y a une hépatosplénomégalie dans plus de 75% des cas. Dans la majorité des données publiées et dans notre expérience, ils ont quasiment tous des anomalies du foie et de la rate : ils ont tous un gros foie et une grosse rate. Il peut y avoir une augmentation des transaminases, mais qui n'est pas systématique, notamment pour les formes atténuées. Et puis surtout, il va y avoir cette atteinte pulmonaire : une fibrose pulmonaire ou une pneumopathie interstitielle qui va aller compliquer les échanges gazeux, et qui va malheureusement engendrer le pronostic vital de ces patients. Il peut y avoir des troubles de la croissance (comme sur la courbe du jeune Paul), il peut y avoir également un retard pubertaire, des douleurs osseuses, une ostéopénie. D'où l'intérêt de leur faire également des ostéodensitométries. Et puis des anomalies hématologiques mais qui sont liées à l'hypersplénisme dus à l'augmentation de la taille de la rate.
Donc je vous ai parlé de ce spectre phénotypique Niemann-Pick de type A et Niemann-Pick de type B. Pour la forme sévère, où il n'y a quasiment aucune activité enzymatique, on a la maladie de Niemann-Pick de type A. Il va y avoir une atteinte neurologique au premier plan. C'est une forme gravissime où malheureusement les enfants décèdent tous avant l'âge de 2 ans, avec une dégradation neurologique où l’on a une tâche rouge cerise quand on leur fait un fond d'œil et puis surtout, ils ont tous une très volumineuse hépatosplénomégalie. De l'autre côté du spectre, on a la maladie de Niemann-Pick de type B où il n'y a pas d'atteinte neurologique. Ce sont des adultes ou des grands enfants. Ils ont surtout une atteinte pulmonaire, avec une atteinte interstitielle pulmonaire qui peut malheureusement engendrer des difficultés au niveau des échanges gazeux, et finir avec une oxygéno-dépendance et une insuffisance respiratoire restrictive. Il peut y avoir une hépatosplénomégalie, elle est en général présente, mais ça peut passer inaperçu. Et puis entre le type A qui est la forme extrêmement sévère, et le type B qui est la forme atténuée, on a ce qu'on appelle le type A/B, avec un spectre de patients qui peuvent avoir l’hépatosplénomégalie, l'atteinte interstitielle et une atteinte neurologique à minima.
Je reviens à Paul. Je vous avais expliqué qu'on a fait le diagnostic de l’ASMD, malheureusement en ayant traîné un peu et en en ayant fait une biopsie hépatique. Alors que sur la clinique on aurait pu très rapidement faire le dosage enzymatique qui peut se faire sur une tache de sang sur buvard séché, et on aurait pu poser le diagnostic plus rapidement chez ce jeune garçon. A ce moment-là, on a complété le bilan. Il a des EFR et une épreuve de marche qui étaient strictement normales. Et quand on a refait son scanner thoracique à l'âge de 10 ans, après avoir posé le diagnostic, on s'est rendu compte qu'il avait une atteinte interstitielle pulmonaire débutante mais complètement asymptomatique parce qu'il n'avait aucun symptôme clinique. Et par contre, en raison de sa courbe de taille que je vous ai montrée, il y a eu une réunion nationale, une RCP nationale parmi les experts de cette maladie.
Donc je conclus en disant que oui, il faut évidemment bien analyser les courbes de croissance, mais il faut surtout bien examiner votre patient. Et vous voyez que ce jeune patient avait quand même une hépatomégalie, une splénomégalie avant l’âge de 6 ans, précisément à 2 ans, et malheureusement ce n'est qu'à 9 ans qu'on a pu poser le diagnostic. Donc pensez à bien examiner vos patients pour pouvoir poser les diagnostics le plus rapidement possible. Voilà je vous remercie.

Transcription

Jack, 6 ans, nous raconte comment l’ASMD l’impacte sur sa qualité de vie.

Jack nous raconte son histoire

Je suis en sixième. J'aime jouer au tennis. J'aime aussi passer du temps avec mon chien et mes parents. J’ai annoncé à tous mes amis que j'ai la maladie de Niemann-Pick (ou ASMD). J'explique ma maladie en leur disant que je ne peux pas pratiquer de sports de contact, et que ma rate est hypertrophiée et plus grosse que celle des autres. Ma mère décrit ma maladie par Pac-Man qui mange toutes les graisses de mon corps, mais Pac-Man n’arrive pas manger la graisse de ma rate.
J'ai consulté le même médecin qui m'a dit que je ne pouvais pas faire de vélo. Elle m'a dit que je ne pouvais rien faire du tout. Je ne peux vraiment rien faire, par exemple je ne peux pas plonger. Mais qui ne peut pas plonger ?! Et elle me dit que je ne peux pas pratiquer tous ces sports. Cependant, je peux faire d’autres choses. C'est juste que je ne peux pas pratiquer ces sports et les choses que les gens veulent que je fasse. Certains enfants ne peuvent pas marcher, ne peuvent pas parler, ne peuvent pas voir, ils ne peuvent pas faire ces choses-là. Tandis que moi, je peux les faire, et finalement je me sens bien de pouvoir les faire. C'est juste que je ne me sens pas bien de ne pas pouvoir faire certaines choses. Personne n'est parfait !
La nourriture est un gros problème pour moi parce que j'ai du mal à finir mon assiette. Et mon père me dit que je dois prendre du poids, il me supplie de le faire. Parce qu'il veut que je sois grand et fort. Je peux manger tout ce que je veux, mais je suis limité sur les aliments gras. Ma mère m'a dit que je ne pouvais pas manger de bacon, alors je n'en ai jamais mangé. J’ai seulement dû en manger qu'une ou deux fois.
Mes parents me soutiennent et me disent de ne pas m'inquiéter, que je peux y arriver Et que je peux faire tout ce que je veux. J'ai rencontré deux enfants atteints d’ASMD. Je les ai rencontrés quand ma mère m'a emmené à la Fondation Niemann-Pick. Quand j'ai vu des gens comme moi qui avaient l’ASMD, ça m'a rendu heureux. Parce que c’est rare de rencontrer des gens atteints d’ASMD. C'était la première fois où j'ai pu rencontrer des gens qui en étaient atteints.
Si je pouvais changer trois choses avec les patients atteints d’ASMD : J'essaierais de trouver un remède à l’ASMD. J'essaierais de divertir les patients, et de leur permettre de se sentir bien dans leur peau, et ne pas les laisser changer quoi que ce soit à leur sujet, et se sentir bien dans leur peau. Et je les laisserais aussi faire tout ce qu'ils peuvent pour être heureux. Je pense aux gens dans le monde qui sont dans une situation pire que la mienne, et je ne me sens pas très bien dans cette situation. Mais je me dis que ça va aller et que je vais vivre ma vie du mieux que je peux.

Jack, 6 ans, nous raconte comment l’ASMD l’impacte sur sa qualité de vie.

Cas clinique : Déficit en SphingoMyélinase Acide ou ASMD

<h3>Intervenant :</h3>
Dr Grégoire PREVOT (pneumologue, Toulouse)
<h3>Modérateurs :</h3>
Pr Bruno CRESTANI (pneumologue, Paris) Dr Lidwine WEMEAU (pneumologue, Lille)
<h3>Au sommaire :</h3>

Présentation du cas clinique

Orientation étiologique

Discussion en DMD

ASMD : une maladie de surcharge lysosomale

Les différentes atteintes de l’ASMD de type B

Discussion &amp;&nbsp;questions/réponses

<h3>Dr. Grégoire PREVOT : Déficit en SphingoMyélinase Acide ou ASMD : cas clinique</h3>
On va parler du déficit en sphingomyélinase acide, ou ASMD, et auparavant, maladie de Niemann-Pick B, au travers d'un cas clinique.
Voici mes différents liens d'intérêt.
On plonge effectivement dans la maladie rare avec une patiente de 41 ans qui a une dyspnée chronique, vraiment chronique, depuis plus de 10 ans. Une toux chronique également, depuis plus de cinq ans. Qui n'a pas de contexte particulier, professionnel, domestique, médicamenteux ou familial d'ailleurs. Qui n'est pas tabagique. Et qui a comme antécédent une tuberculose traitée en 1993, un reflux gastroœsophagien et une histoire un peu curieuse en 1999, pour une cause qui a été oubliée par l'histoire : un scanner a été fait avec une atteinte interstitielle qui aurait été identifiée et puis vraisemblablement négligée. Quand elle vient, elle a 84 kilos pour 1m52, un IMC à 36, une auscultation pulmonaire qui est normale, il n'y a pas d'hippocratisme digital et en extra thoracique, on n'a rien de notable. On a pu récupérer quelques informations de 1999 pourtant avec une patiente qui était asymptomatique, qui avait une fonction ventilatoire qui était bien préservée. Et en 2016, ce qui a essentiellement changé, ce sont les symptômes qui sont apparus d'une part et la DLCO qui a diminué, une capacité vitale qui est restée remarquablement stable en 17 ans, finalement.
On a pu retrouver les planches de scanner de l'époque. Ce sont des planches, ça explique le côté assez lumineux de l'image, mais il y avait quand même évidemment des anomalies plutôt à type de septa, septa interlobulaire.
En 2016, ce que l'on observe, ce sont des septa interlobulaire, mais également des lésions de verre dépoli qui sont bilatérales.
Et qui prédominent au niveau des bases, on voit bien sur la reconstruction, avec également des hyper clartés qui sont identifiés comme des kystes de lésions kystiques. Donc, verre dépoli, septa et lésions kystiques, le tout évolutif, mais assez lentement finalement, par rapport à 1999.
Si on reprend ce que nous a expliqué Pierre Yves sur l'orientation étiologique, en dehors du contexte, bien sûr, on est dans le contexte chronique : la sémiologique du verre dépoli avec des lésions élémentaires, la lésion prédominante. Là, c'est verre dépoli et septa. On a également des kystes, à voir ce que l’on fait dans la démarche ? La topographie lésionnelle à l'échelle du poumon : si on se concentre sur le verre dépoli, on était sur quelque chose d'inférieur et de symétrique. Les autres lésions associées : on n'avait pas d'emphysème, pas de condensation, pas d’adénopathie hilaire bilatérale et atteinte hépato-splénomégalie, on en reparlera plus tard. Si on regarde dans le schéma qui nous a montré également sur les pneumopathies interstitielles diffuses, tout ce qui était lié au tabagisme était écarté chez cette patiente, il n'y avait pas de manifestation auto-immune, il n'y a pas de contexte environnemental, il n'y avait donc pas de médicament, pas de notion d'éosinophilie circulante. Et donc, finalement, on peut se poser la question : « est-ce qu'on n'est pas dans une pathologie vraisemblablement rare ? »
Si on prend le mode d'entrée « verre dépoli chronique et ligne septale », on aurait pu prendre « verre dépoli et kyste ou ligne septale et kyste », mais peut être avec un peu moins de chance de trouver beaucoup d'idées diagnostiques. Si on rentre « verre dépoli chronique, ligne septale et maladies rares », ceci n'est pas exhaustif, mais on évoque la protéinose alvéolaire auto-immune. On peut évoquer certaines formes d'amylose, mais très souvent, il y a quand même des condensations associées ou des nodules. La maladie d’Erdheim-Chester : une histiocytose non langerhansienne. Une maladie vénéoclusive avec hypertension pulmonaire. Une hémorragie intra alvéolaire de cause non vascularétique, non connectivite, non médicamenteuse, non toxique, une hémosidérose idiopathique. Une microlithiase alvéolaire dont l'aspect scannographique peut parfois être trompeur. Quand c'est localisé, une sténose de veine pulmonaire assez rare. Ou bien alors le cas de madame B.
Cette patiente avait eu une endoscopie bronchique avant qu'elle nous soit adressée. Il y avait une alvéolite qui est quand même 1 000 éléments par mètre cube, 79% de macrophages. On n'avait pas d'information finalement sur la caractéristique de ces macrophages. C'est un peu la seule raison pour laquelle ce LBA a été à nouveau fait. On retrouve l’alvéolite à 750 globules blancs. Effectivement, il y a 81% de macrophages, mais l'information que l'on a en plus, c'est que ces macrophages sont spumeux.
On arrive finalement, en discussion multidisciplinaire, à discuter de cette association verre dépoli, septa, qui est ce qu'on met un petit peu plus de côté, avec des macrophages spumeux sur une pathologie chronique d'évolution très lente. Et en relecture scanographique, il est observé que oui, le volume de la rate est un petit peu augmenté, 450 millilitres pour une normale inférieure à 300. Et donc, il y a une splénomégalie qui est associée. Et l'association de ces différents éléments nous fait évoquer à ce moment-là l'ASMD chronique viscérale type B, c'est à dire la maladie de type Niemann-Pick de type B.
Alors de quoi est-ce qu'il s'agit ? C'est une maladie de surcharge lysosomale. Les lysosomes sont des organelles intracellulaires qui sont là pour dégrader les macromolécules qui viennent aussi bien de l'extracellulaire et qui sont rentrés par endocytose, que de l'intracellulaire et qui viennent de l'autophagie. Il y a énormément d'enzymes, finalement, dans ces lysosomes et un déficit enzymatique peut entraîner une pathologie de surcharge et la surcharge dépendra bien sûr de l'enzyme qui est concerné par l'anomalie. Il y a différents types de pathologies. Lorsque c'est le gène SMPD1 qui est touché, ça sera donc l’ASMD ou anciennement appelée maladie de Niemann-Pick. En pneumologie, on peut être intéressé par d'autres types de pathologies de surcharge lysosomale. Dans les pathologies respiratoires par atteintes musculaires, on évoque très souvent la maladie de Pompe. On est assez moins souvent sollicité, mais parfois, pour les atteintes des voies aériennes, notamment avec la mucopolysaccharidoses, on peut avoir également la maladie de Fabry, vous avez une atteinte interstitielle rarement vasculaire pulmonaire, dans la maladie de Gaucher, par exemple. Cette maladie de surcharge de lysosomale regroupe un très grand nombre qui n'est pas exhaustif ici, de différents types de pathologies et l’ASMD fait partie des maladies de surcharge lysosomales.
C'est donc une maladie de surcharge qui est autosomique récessive. Il en existe plusieurs types. Ici, c'est le A, ici, c'est le B et ici, c'est le C. Ce qu'on apprend dans cette case-là, la B, c'est qu'elle est assez intéressante pour nos pneumologues parce que le début, c'est plutôt chez les adolescents, mais également chez les adultes jeunes et que l'atteinte respiratoire est extrêmement fréquente. D'autre part, contrairement à l'atteinte de type A ou de type C, on a également une atteinte neurologique qui est mineure, voire absente, si bien que l'atteinte pulmonaire, tout comme l'atteinte digestive d'ailleurs, peut être le mode d'entrée dans la maladie. Donc, le pneumologue peut être le diagnostiqueur de la maladie ASMD.
Les présentations scanographiques, typiquement, c'est ce verre dépoli, les lignes septales qui sont régulières. Parfois, il peut y avoir un aspect de crazy paving et une prédominance basale des lésions, en tout cas, pour ce qui est du verre dépoli.
Après, il peut y avoir des atteintes beaucoup variées selon l'intensité des lésions. Le verre dépoli peut être plus ou moins marqué, comme ici, ou des lignes septales qui sont plus ou moins marquées, comme là, dans ce papier de 2006.
Il peut y avoir d'autres lésions associées. On a vu les kystes dans le cas de cette patiente. Dans un cas de PY Brillet, une présentation assez emphysémateuse, assez différente de ce que l'on a vu là. Et dans un cas de L Wemeau, des atteintes avec des micronodules, qui est donc une autre forme possible de présentation ou de signe élémentaire associé aux autres signes dans la maladie ASMD.
Parfois, c'est beaucoup plus inhabituel. Il y a un seul cas rapporté avec ça et c'était Chest 2021, où c'est une forme d'ASMD de présentation, dilatation de bronches, vraie dilatation de bronches, avec finalement pas beaucoup d'autres éléments orientant vers la maladie sur cet aspect scanographique.
Le rôle de l'endoscopie bronchique est essentiel, comme vous l'avez vu. L’alvéolite est légèrement importante, avec des grands macrophages au cytoplasme spumeux, finement vacuolisés. Les biopsies distales, elles ne sont pas requises. C'est vrai que quand il y a du verre dépoli, des septas, on peut être tenté de faire quand même des biopsies distales. Si elles sont faites, on va retrouver ces macrophages spumeux dans les alvéoles, mais également dans les cloisons. Il peut parfois y avoir une petite fibrose interstitielle observée.
Les atteintes extra respiratoires de l'ASMD B chronique viscérale, celles qui nous intéressent, sont assez essentielles et c'est ça qui va nous aider quand même beaucoup à évoquer le diagnostic. L'élément qui n'est pas constant, mais qui est vraiment essentiel, c'est l'hépato-splénomégalie. C'est 75% des cas. Parfois, dans ce cas de Raphaël, il y avait des calcifications surrénaliennes qui peuvent être ajoutées, ce qui est très fréquent, mais qui est difficile, tellement courant que ce n'est pas forcément un élément très définitif. Mais l’ostéopénie et l'ostéoporose sont très observés, 90% des cas. L'atteinte neurologique est donc peu marquée, voire pas marquée. On peut faire une recherche de la tache rouge cerise dans la région maculaire de la rétine, mais les patients arrivent rarement avec ça dans leurs antécédents, 30 % des cas. Du fait du profil lipidique particulier dont on va reparler, il y a quand même plus de coronopathie chez ces patients-là. Mais l'élément essentiel quand même, c'est clairement l'hépato-splénomégalie.
Il va y avoir des conséquences biologiques de l'hépato-splénomégalie et celles-ci vont avoir un poids plus ou moins important. On a des choses qui sont assez classiques, qui ne vont peut-être pas beaucoup nous orienter : les perturbations du bilan hépatique, une hyperféritinémie, une petite thrombopénie qui est légère à modéré ou une anémie à rapprocher de l'hypersplénisme. Mais il y a un élément quand même qui est vraiment important. Et ça, c'est vrai qu’on ne pense pas forcément toujours à faire un bilan lipidique devant un patient qui a une pathologie en verre dépoli et septal et qui n'a pas de cause évidente. Et pourtant, ce bilan lipidique peut être vraiment important puisqu'on a une baisse du HDL, ce qui n’est quand même pas hyper fréquent. Et le rapport cholestérol total sur HDL est élevé chez 90% des patients. Donc, un bilan lipidique dans ce genre de situation peut quand même être assez intéressant pour nous orienter vers cette pathologie.
Si on rentre dans la suspicion du diagnostic, que ce soit par l’entrée d'organomégalie ou bien par l'atteinte interstitielle pulmonaire, le diagnostic il est assez simple une fois qu'il est évoqué, finalement, puisque c'est simplement un dosage de l'activité de l'enzyme sphingomyélinase acide. Qu’on peut parfois répéter si c’est équivoque, et s’il est bas, ça va mener à une enquête génétique qui va confirmer le diagnostic.
Le retentissement respiratoire de l’ASMD est donc fréquent, en gros 40% des patient aussi bien pédiatrique qu’adulte qui ont une ASMD sont dyspnéiques. Et 2 sur 5 ont des infections respiratoires. L’altération de la fonction n’est pas forcément très importante, quand on regarde les seuils, mais 50% ont quand même une CVF à moins de 80%, et 75% ont une DLCO en dessous de 80%. L’élément qui est vraiment essentiel c’est que dans l’ASMD, le scanner thoracique est pathologique dans 70% des cas ou peut-être plus, justement dans 90% des cas. Il n’y a aucune corrélation entre les différents éléments en termes de sévérité. L’atteinte peut évoluer sur l’intensité de l’atteinte, qui de modérée peut devenir sévère, également sur la diminution potentiel sur la DLCO aussi bien dans les populations pédiatriques que dans les populations adultes. C’est une évolution qui est lente mais qui est présente.
Finalement en synthèse, sur l’ASMD et le poumon, elle peut être révélée par atteinte respiratoire, c’est pour ça que c’est important qu’on y soit sensibilisé même si ça nous arrive rarement, mais c’est un diagnostic qu’il ne faut pas rater. On y pensera particulièrement devant une PID devant verre dépoli et septale, sans cause courante, avec macrophage spumeux au lavage broncho-alvéolaire, une hépato-splénomégalie, et un HDL cholestérol bas. Le bilan respiratoire s’impose si on vous appelle « est-ce qu’il faut faire un bilan chez un patient à qui je viens de diagnostiquer un ASMD ? », vous y répondrez « oui, bien sûr » parce que c’est une atteinte qui est fréquente, il y a une mortalité qui est associé, il y a des mesures thérapeutiques à engager, et bien sûr il faudra le suivre.
Voilà je vous remercie.

<h2>Quelle est la cause des atteintes multi systémiques de votre patient ?</h2>
Le déficit en sphingomyélinase acide ou ASMD, également connu sous le nom de maladie de Niemann-Pick de type A, A/B ou B, est une maladie génétique évolutive grave avec une morbidité importante et une mortalité prématurée.
Découvrez cette courte vidéo pour mieux comprendre l'ASMD.

L’ASMD expliqué en 4 minutes

Quelle est la cause des atteintes multi-systémiques de votre patient ?
Le déficit en sphingomyélinase acide ou ASMD, également connu sous le nom de maladie de Niemann-Pick de type A, A/B ou B est une maladie génétique évolutive grave avec une morbidité importante et une mortalité prématurée.
L’ASMD est une maladie de surcharge lysosomale, causée par un déficit en sphingomyélinase acide. La sphingomyélinase acide dégrade normalement la sphingomyéline en ses composants la phosphocholine et le céramide.
Dans l’ASMD les variants pathogènes du gène SMPD1 entraîne une diminution de l'activité de la sphingomyélinase acide et donc une accumulation de sphingomyéline dans les lysosomes.
Les complications liées à l'accumulation de sphingomyéline dans les macrophages monocytes peuvent s'exprimer par des atteintes multi systémiques.
En apprenant à reconnaître les signes d'appel vous pouvez jouer un rôle essentiel pour établir un diagnostic précoce.
Il existe un continuum d'expression clinique, on distingue trois types d’ASMD. Ils sont classés en fonction de l'âge d'apparition des symptômes, de la présence ou non d'une atteinte neurologique et de la rapidité de progression de la maladie.
L’âge d'apparition et la gravité des symptômes varient dans chaque type, mais pour tous, plusieurs organes sont touchés avec des atteintes progressives qui limitent souvent l'espérance de vie.
L’ASMD présente une grande variété de symptômes, les manifestations cliniques chez les enfants et les adultes impliquent le plus souvent des atteintes hépatiques, pulmonaires, spléniques, gastrointestinales, hématologiques. Certains types d’ASMD affectent également le système neurologique.
Les signes d'appel les plus courants sont : la splénomégalie, l’hépatomégalie, la pneumopathie interstitielle diffuse, la thrombopénie et les troubles gastros intestinaux.
La splénomégalie et l’hépatomégalie étant souvent les premiers signes cliniques, de nombreux signes d'appel de l’ASMD sont observés également dans d'autres pathologies telles que les maladies métaboliques, les hémopathies malignes, les maladies respiratoires, cardiaques et hépatiques, pour n’en nommer que quelques-unes.
Cela rend le diagnostic d’ASMD difficile conduisant souvent à des erreurs de diagnostic. L’errance diagnostique peut aller jusqu'à cinq ans en moyenne.
Parmi les diagnostics différentiels de l’ASMD on retrouve la maladie de Gaucher, une autre maladie de surcharge lysosomale.
La maladie de Gaucher présente des signes d'appel communs avec l’ASMD, pour cette raison il est recommandé de dépister ces deux maladies en parallèle.
Le diagnostic de certitude repose sur la mesure de l'activité enzymatique. C'est un simple test sanguin. Les analyses génétiques peuvent également apporter une confirmation supplémentaire.
Le diagnostic précoce est essentiel. En reconnaissant les signes d'appel vous pouvez jouer un rôle clé pour réduire l’errance diagnostique.
Devant l'association inhabituelle de ces signes chez un de vos patients, demandez une mesure des activités enzymatiques pour écarter ces deux maladies.

L'ASMD est une maladie de surcharge lysosomale, et plus précisément une sphingolipidose, majoritairement diagnostiquée à l'âge pédiatrique et qui touche aussi bien les hommes que les femmes. Elle est décrite pour la première fois par le Dr. Albert Niemann en 1914.
C’est une maladie à transmission autosomique récessive, elle est plus fréquemment décrite dans certaines populations : Afrique du Nord, Moyen-Orient et Turquie, on parle de maladie pan-ethnique.
L’ASMD est liée à une mutation biallélique du gène SMPD1, codant pour la sphingomyélinase acide, entrainant une accumulation de sphingomyéline dans les lysosomes des cellules (principalement au niveau des macrophages) dans différents organes : le foie, la rate, les poumons, la moelle osseuse et le système nerveux dans certains sous-types.

Figure 1 : Schéma simplifié du processus de surcharge lysosomale dans l'ASMD

<h2>3 formes cliniques suivant un continuum de gravité(1,4)</h2>

<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1">
 <tbody>
 <tr>
 <td>&nbsp;</td>
 <td>Type A</td>
 <td>Type A/B</td>
 <td>Type B</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Forme</td>
 <td>Neuroviscérale aigue</td>
 <td>Neuroviscérale chronique</td>
 <td>Viscérale chronique</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Âge d'apparition des symptômes</td>
 <td>Petite enfance</td>
 <td>De la petite enfance à l'enfance</td>
 <td>De la petite enfance à l'âge adulte</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Atteinte neurologique</td>
 <td>Oui</td>
 <td>Variable</td>
 <td>Peu ou aucune</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Progression</td>
 <td>Rapide</td>
 <td>Lente</td>
 <td>Lente</td>
 </tr>
 <tr>
 <td>Espérance de vie</td>
 <td>&lt; 3 à 4 ans</td>
 <td>Petite enfance à l'âge adulte</td>
 <td>Enfance à l'âge adulte</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>
Dans l’ASMD de type B, l’âge médian au décès est de 17 ans, et l’âge moyen au décès est de 25 ans.&nbsp;

<h2>Principaux signes d'appel des formes chroniques de l'ASMD (type B et A/B)&nbsp;(1)</h2>
Les principaux signes d'appel des patients atteints d'ASMD de types B et A/B qui peuvent orienter le diagnostic sont :
<ul>
 <li>Une splénomégalie : associée à des douleurs et une distension abdominale</li>
 <li>Une Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID) : associée à des essoufflements et des infections respiratoires récurrentes</li>
 <li>Une thrombopénie : associée à des saignements (dont épistaxis) et des ecchymoses</li>
 <li>Une hépatomégalie : associée à une altération progressive de la fonction hépatique</li>
 <li>Un profil lipidique athérogène : associée à un activité cardiaque altérée</li>
 <li>Des atteintes osseuses : douleurs osseuses/articulaires et fractures</li>
 <li>Un retard de croissance/pubertaire chez le patient pédiatrique</li>
</ul>
Dans l'ASMD de type A/B, on retrouve des manifestations neurologiques tels que des troubles cognitifs, une hypotonie et une hyporéflexie, ainsi qu'une tâche maculaire rouge-cerise dans 1/4 des cas.

On retrouve des variabilités inter-individuelles, selon la forme de la maladie et les manifestations cliniques, ainsi que des atteintes multi systémiques fréquentes(1,3).

Pour plus d'informations, lire aussi l'article «&nbsp;<a href="${link:{uuid:{40eaf7d4-2f6d-47cc-918c-b41c30673bbb},repository:{articles},path:{/France/diagnostiquer-la-maladie-de-gaucher-et-l-asmd}}}">Diagnostiquer la Maladie de Gaucher et l’ASMD</a>&nbsp;»

<h3>À retenir</h3>
<ul>
 <li>L’ASMD (Acid Sphingomyelinase Deficiency), anciennement appelée maladie de Niemann-Pick A et B, est une maladie de surcharge lysosomale avec une incidence en France estimée à 1/230 000 naissances (ASMD de type B)</li>
 <li>Il existe 3 formes cliniques suivant un continuum de gravité : type A (forme neuroviscérale aiguë), type A/B (forme neuroviscérale chronique) et type B (forme viscérale chronique).</li>
 <li>Les principaux symptômes qui peuvent orienter le diagnostic du type B sont : la splénomégalie, l’hépatomégalie, la thrombopénie, la Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID), les dyslipidémies athérogènes et le retard de croissance/retard pubertaire.</li>
</ul>

L’ASMD (Acid Sphingomyelinase Deficiency), également appelée maladie de Niemann-Pick A et B, est une maladie de surcharge lysosomale avec une incidence en France estimée à 1/230 000 naissances (ASMD de type B)(1,2).

L'ASMD : une maladie de surcharge lysosomale

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