ASMD : Le déclic face à ces signes cliniques

- Je vais vous présenter l'histoire de ce petit garçon qui s'est présenté à l'âge de 2 ans initialement, en consultation de pédiatrie, que nous n'avons pas connu à ce moment-là, mais donc première consultation en ville parce qu'il cassait sa courbe de poids et surtout il avait un ballonnement abdominal assez important. On note que les parents sont donc cousins germains, que ce petit garçon a acquis la marche à l'âge de 18 mois. On ne note pas de trouble de transit mais l'examen par le pédiatre en ville, ce qui est classique à cet âge-là, est vraiment difficile.

On ne note pas de choses particulières sur l'examen clinique et ce bébé sort sans consigne particulière. Vous voyez que sa courbe à l'âge de 2 ans ralentit sur le poids et la taille, et il revient aux urgences pédiatriques, à l'âge de 2 ans et demi, pour une fièvre à 39, avec une rhinopharyngite.
Cette fièvre est mal tolérée et à l'examen clinique, on note un poids qui stagne, un ventre très ballonné. Et là l'examen clinique est fait avec minutie par l'interne de garde qui retrouve une volumineuse splénomégalie, pas de débord hépatique et un examen neurologique normal. Une splénomégalie, qui, vous voyez, arrive en fosse iliaque droite, donc majeure.

- Donc devant cette splénomégalie, quel bilan de première intention demandé ?

- Donc cet enfant a un bilan biologique aux urgences devant la découverte, en contexte fébrile. Donc là le contexte est différent, ce bébé a de la fièvre et on découvre une volumineuse rate. Donc en première intention, évidemment, on va éliminer des maladies hématologiques ou tumorales. Donc il a une numération plaquettaire, on retrouve une anémie arégénérative, on trouve une thrombopénie et une leucopénie, vous voyez, sans cellules anormales sur cette numération, une coagulation normale, un syndrome infectieux : il a une CRP élevée, il est en contexte infectieux. Les LDH et l'acide urique pour un bilan tumoral sont négatifs et il a une sérologie CMV qui revient positive, anciennement positive.

-Alors quels sont les premiers diagnostics qui sont à évoquer ? Je vois qu'il y a des bilans complémentaires aussi.

-Il y a un bilan complémentaire de réalisé sur le plan hématologique, donc en première intention, on élimine une anémie hémolytique devant cette énorme rate avec une anémie, mais là on ne note pas d'hémolyse, vous voyez que les marqueurs sont normaux, pas de schizocytes, une haptoglobine normale. On recherche une leucémie bien sûr : splénomégalie, anémie, thrombopénie, mais il n'a pas de cellules anormales sur la numération, il a un bilan lipidique à cette époque normale, une cytolyse, vous voyez TGO 3 fois la normale, TGP 5 fois la normale, pas de déficit en G6PD (tout ce qui donne des hémolyses), pas de carences en fer, un profil d'hémoglobine normal donc les hématologues nous disent pas de syndrome tumoral, pas d'anémie hémolytique a priori, pas de cause hématologique.

- Donc les autres diagnostics possibles, peut être infectieux ?

- Alors dans ce cas on va en effet penser à des causes infectieuses. Ce bébé va avoir une recherche de sérologies multiples et variées. Vous voyez parvovirus, CMV, les sérologies hépatiques, la toxoplasmose, tout ça revient négatif. Donc les hématologues sont contactés, les infectiologues sont contactés et tout ça négatif. On complète avec une hypothèse plutôt gastroentérologique ou hépatologique qui sera éliminé un cavernome porte qui peuvent donner des splénomégalies aussi importantes. Et donc cet enfant a un écho doppler abdominale qui ne retrouve pas de thrombose porte, qui retrouve un foie discrètement augmenté de taille : vous voyez la flèche hépatique est à 11 cm, avec une échostructure homogène, une vésicule normale, mais surtout une volumineuse splénomégalie qui a été dépistée cliniquement par l'interne de garde, et donc pas d'arguments pour un cavernome porte. Si on reprend la biométrie du foie et de la rate selon la classification pour l'âge, vous voyez que la flèche hépatique est augmentée à 11 cm. Elle devrait être maximum à 8.
Et si on regarde la biométrie de la rate, vous voyez que la rate est énorme, puisqu'elle fait 17 cm de grand axe, pour une norme à cet âge-là, plutôt entre 6 et 8 cm.

- Donc là il y'a certain nombre d'étiologies qui ont été éliminées. Est-ce que c'est à ce moment-là où il devient légitime d'évoquer une maladie métabolique ?

- Voilà. Donc cet enfant, il est vu aux urgences, il ressort, il est vu par les hématologues, il est vu en hôpital de jour, chacun donne son avis, hémato, infectieux, gastro, et là, voilà donc pancytopénie, énorme splénomégalie. On réinterroge la famille. Il se trouve que le petit frère a également un gros ventre et une cassure de la courbe de croissance. Et donc là on se dit on va appeler les métaboliciens. En effet, en première intention on n’a rien trouvé d'anormal, mais il y a une maladie de surcharge tout de même à évoquer devant cette splénomégalie, cette hépatomégalie et la question de la courbe staturo-pondérale. Donc la question finalement est : est-ce qu’on n’appellerait pas les métaboliciens ? donc les métaboliciens sont interpellés. On regarde sur la numération formule sanguine s'il n'y a pas des lymphocytes vacuolés. On pense à une maladie de surcharge, devant cette accumulation, cette viscéromégalie, ce foie, cette rate, avec une atteinte médullaire, une cassure de la courbe de poids. Les lymphocytes vacuolés sont négatifs, ce qui n'élimine pas une maladie de surcharge. Ça c'est important à noter. Et puis ses enfants ont un myélogramme, puisque quand même cliniquement, ils sont inquiétants, qui ne retrouve pas de cellules anormales, pas de blastes, mais qui retrouve de nombreuses histiocytes vacuolés, qui là encore font évoquer le diagnostic de maladie de surcharge lysosomale. Donc là, les causes métaboliques lysosomales vont être recherchées et dans ce cas-là :  atteinte de la rate, atteinte du foie, atteinte hématologique, on va penser à deux maladies de surcharge lysosomales dans le même temps que sont la maladie de Gaucher et l'ASMD.

- Comment on peut confirmer ces maladies ?

- alors comment on va les rechercher : on va avoir des examens de première intention biologiques qui sont des examens d'orientation, donc les lymphocytes vacuolés, on l'a vu, c'est assez facile sur la numération formule sanguine, mais s'ils sont négatifs, ça n'élimine pas le diagnostic. On peut doser des marqueurs indirects que sont la chitotriosidase et les oxystérols plasmatiques, donc ce sont déjà des examens plus spécialisés, mais de biologie, que l'on peut envoyer dans des centres expert de biologie. Et puis on peut doser l'activité enzymatique. Alors vraiment, nous, on considère qu'il faut faire les deux dans le même temps, si on a un doute sur ces signes cliniques, à la fois la maladie de Gaucher et l'ASMD. Et là on peut doser l'activité enzymatique, donc pour la maladie de Gaucher, la  β-glucosidase et pour l'ASMD, l'activité de la sphingomyélinase acide. Il faut savoir que ces dosages peuvent se faire soit sur leucocyte ou lymphocyte, donc sur un tube de sang, mais également sur un papier buvard qui permettra de doser les 2 activités enzymatiques sur juste un test de Guthrie. On peut aussi doser la lysosphingomyéline qui est un élément d'orientation pour l'ASMD.
Donc, si on a réalisé nos 2 dosages d'activité enzymatique, en l'occurrence pour cet enfant, l'activité enzymatique de la sphingomyélinase acide est effondrée, donc on confirme ce diagnostic. L'activité enzymatique est un élément diagnostique fort, mais la confirmation se fera par l'étude génétique.
Et on fera dans ces cas-là l'étude génétique du gène SMPD1 qui est le gène de la sphingomyélinase acide chez l'enfant, chez les parents pour vérifier le mode de transmission, et puis on fera évidemment un dépistage familial puisqu'on a bien entendu que le petit frère avait également une cassure de la courbe et un gros ventre, qui confirmera en tout cas chez cette famille que le deuxième enfant est également atteint. Donc évidemment un dépistage familial quand le diagnostic est confirmé sur le plan génétique. Donc si cette maladie est confirmée, en l'occurrence pour ce petit garçon, la maladie est confirmée et donc on va faire une investigation des organes potentiellement malades dans cette maladie, c'est à dire qu'on va compléter chez ces enfants dont on avait vu qu'ils avaient une atteinte hématologique et une viscéromégalie, et une cassure de la courbe de poids, on va compléter les examens à la recherche de signes pulmonaires, donc une radio thorax, un scanner thoracique, des EFR pour mesurer la DLCO, qui seront majeurs, puisqu'on sait que dans cette maladie, les signes respiratoires peuvent être absents ou présents dès le diagnostic, mais que dans 90% des cas, les enfants ont déjà une atteinte radiologique de la maladie.
On fait un test de marche, on peut faire une saturation nocturne et puis on va compléter l'examen pour la viscéromégalie avec une échographie abdominale donc qu'on a ici déjà et un fibroscan pour regarder s'il y a une fibrose hépatique, ce qui peut être le cas dans cette maladie. Et puis on va faire de la prévention : prévention des infections, vaccination évidemment à jour pour éviter toute aggravation pulmonaire de la maladie, antibiothérapie rapide dès les premiers signes d'infection respiratoire et prévention des traumatismes abdominaux, vous avez vu, cet enfant a une rate très très volumineuse et donc les enfants sont à risque de rupture ou de fracture splénique qui est très très dangereuse, donc évidemment, prévention des traumatismes abdominaux.

- Quelques mots de conclusion je crois. Vous vouliez nous donner quelques messages ?

- Oui donc ces enfants qui sont diagnostiqués avec l'ASMD, l'important c'est de solliciter lorsque le diagnostic est évoqué ou confirmé, les pédiatres de centres de référence ou de centres de compétences pour qu'ils puissent voir ses enfants, compléter les examens. 
- Merci pour ce premier cas clinique. On va en voir un deuxième, de Léonard cette fois-ci que vous avez vu à un âge plus avancé.

- Voilà, et là encore qui illustre que le fait que ces enfants peuvent errer un petit moment avant d'avoir un diagnostic et on l'a vu pour les autres patients, pendant ce temps, la maladie évolue. On sait que c'est une maladie progressive, lentement progressive, mais cette accumulation de lipides dans les lysosomes va se faire de façon inéluctable et entraîner évidemment des complications sur l'ensemble des organes atteints. 
Donc ce petit, ce jeune garçon, Léonard, 12 ans, il est adressé pour un retard statural à l'âge de 12 ans à -3DS pour la taille, il n'a pas d'antécédents, pas de consanguinité. Et chez ce jeune garçon, on note que, à l'âge de 3 ans, il a été vu pour une cytolyse qui était là aussi, vous voyez à 3 fois la normale, sans cholestase, pas d'insuffisance hépatocellulaire, une hépatomégalie qui a été confirmée à l'échographie. A ce moment-là des investigations assez larges ont été réalisées. Pas d'influence hépatique on le voit, des sérologies virales qui reviennent normales, des CPK normales. On note sur le bilan lipidique, vous voyez une hyper LDL cholestérol avec une hypertriglycéridémie, un HDL cholestérol bas. Et puis déjà à ce moment-là, on cherche des maladies métaboliques.
Là, un déficit en lipase acide lysosomale, ça c'est orienté par le bilan lipidique et l'hépatomégalie, ça revient négatif. La recherche de CDG, la glycogénose puisqu'il a un gros foie, des maladies de surcharge. Alors il a un dosage de chitotriosidase qui est normal et on recherche des mucopolysaccharidoses. Tout ça revient négatif quand il est vu à l'âge de 3 ans. Alors ensuite, Il est suivi. Cette cytolyse qui persiste avec cette perturbation du bilan lipidique, cette hépatomégalie. On fait un bilan lipidique aux parents, il est normal. Et puis à l'âge de 8 ans, on note l'apparition d'une splénomégalie, donc là vous voyez, dans un deuxième temps. A l'âge de 9 ans, il est de nouveau examiné, il a toujours cette hépatomégalie, cette splénomégalie, il a un bilan immunitaire, hématologique, gastro-entérologique, ce qu'on a vu en première intention tout à l'heure, tout ça revient normal, mais vous voyez, les démarches sont un petit peu plus longues pour ce patient. Donc il arrive finalement à l'âge de 12 ans en consultation puisqu'il casse sa courbe de taille. Vous voyez qu’il est à - 3DS.  Et puis il présente cliniquement des épistaxis récidivantes. Quand on l'examine à l'âge de 12 ans, il casse sa courbe de poids à -1,5, on a une splénomégalie, vous voyez 15 cm sur le rebord costal, un foie à 6 cm sur le rebord costal, à l'âge de 12 ans, aucun signe pubertaire, une thrombopénie, donc on a cassure de la courbe de taille, hépatosplénomégalie, thrombopénie, un bilan lipidique perturbé, toujours. Triglycéride LDL cholestérol élevé, HDL cholestérol bas, une cytolyse persistante, toujours 3 fois la normale, sans insuffisance hépatique. Et puis on note un âge osseux très en retard. Vous voyez, il a un retard statural et un retard de maturation osseuse. Il a un test de déficit en hormone de croissance qui revient normal, donc il n'a pas déficit en hormone de croissance.
Donc ce garçon de 12 ans, il a son retard statural et pubertaire, une hépatomégalie, puis une hépatosplénomégalie avec une cytolyse persistante, une dyslipidémie et une thrombopénie.
Il a déjà eu pour cette cytolyse, vous l'avez vu, un bilan infectieux, un bilan immunitaire, un bilan gastro, tout ça revient négatif.

- Donc là, il y a déjà un certain nombre d'étiologies qui ont été écartées, disons. Est ce qu'on peut dès ce stade-là chez un enfant chez qui la maladie a évolué comme vous le dites, penser à une maladie métabolique ?

- Oui là je pense qu'on est dans le bon contexte, de se dire qu'il faut chercher une maladie puisque tout évolue, les signes s'associent et on n'a pas de diagnostic, donc ça veut dire qu'il faut creuser un petit peu plus. En effet, à l'âge de 3 ans, on a éliminé une glycogénose, déjà des maladies métaboliques rares, mais en tout cas peut être pas toutes et donc là pour se poser la question devant ces symptômes quand même finalement spécifiques : le foie, la rate, l'anomalie hématologique, le retard de croissance, la dyslipidémie. Finalement on a tous les critères, on doit rechercher une maladie lysosomale rare, une maladie de surcharge, donc soit ASMD, soit Gaucher comme on l'a vu tout à l'heure. Quand on pense à l'un, on pense à l'autre et donc on va faire des explorations complémentaires. L'élastométrie ou le fibroscan est normal pour le foie et on va doser nos marqueurs indirects, les oxysterols, qui eux vont être augmentés dans l'ASMD et dans la maladie de Niemann-Pick C, la chitotriosidase, on l'a vu, elle était normale pour lui quand il était petit. On peut la redoser, elle est plus spécifique du Gaucher que de l'ASMD, mais on peut la redoser et la lysosphingomyéline, qui elle est assez spécifique, et également un critère de gravité de l'ASMD. Et donc chez ce jeune garçon, et bien on va en même temps que ces marqueurs indirects doser les activités enzymatiques, et pour lui on va retrouver une activité sphingomyélinase acide très abaissée. Donc en fait ce jeune garçon est atteint d'ASMD, et en fait vous voyez que sur les signes cliniques présentés, on doit penser à cette maladie rare, mais qui existe. L'incidence c'est à peu près 1 sur 100000. Ce sont des maladies très rares, mais l'association de symptômes qu'on a pu voir là doit être évocatrice. Et donc la confirmation, elle se fera de la même façon, par la génétique. Donc on fera une étude génétique pour le patient, pour ses parents, et un dépistage familial là aussi puisque c'est une maladie autosomique récessive. Donc si on reprend de façon un peu plus théorique les différentes atteintes d'organes possiblement symptomatiques dans cette maladie, et bien vous voyez que c'est une maladie multisystémique en fait. C'est une maladie de médecine interne.
Et donc on va avoir de façon très fréquente donc l'atteinte pulmonaire, qui est une pneumopathie interstitielle diffuse. Donc c'est une atteinte pulmonaire bien particulière, parfois asymptomatique mais souvent avec des lésions radiologiques présentes dès le diagnostic. Parfois c'est l'atteinte pulmonaire qui va faire le diagnostic et qui va être le premier symptôme, mais c'est assez rare. Plutôt une atteinte que l'on découvre dans le suivi de la maladie et lors des examens complémentaires. La splénomégalie, fréquente, souvent très volumineuse et là c'est vraiment, vous voyez, sur ces deux enfants des splénomégalies vraiment importantes. Donc là il ne faut pas hésiter à rechercher une maladie de surcharge lysosomale devant une splénomégalie inexpliquée, l'hépatomégalie associée qui peut aller jusqu'à la fibrose ou à la cirrhose. Donc là aussi très important de faire l'évaluation de l'atteinte hépatique. Les anomalies hématologiques, anémie, thrombopénie, épistaxis qui sont liées à la volumineuse rétention dans la rate.
Parfois une atteinte cardiaque. Les atteintes squelettiques, avec ostéopénie, ostéoporose chez l'adolescent ou l'adulte, les cassures de courbes, de poids et tailles avec retard statural et retard de maturation osseuse. Donc tous ces signes vous voyez, je dirais multi systémiques.

- Ce qui signifie qu’il faut faire un bilan d'extension et tester les différents organes chez ce jeune enfant, faire un bilan complet ?

- Voilà donc ça veut dire que cette diapo, elle sert à bien avoir en tête les différents signes cliniques qui doivent quand ils sont associés en tout cas, ou plus ou moins associés, pas tous forcément, mais faire évoquer le diagnostic. Et puis ça veut dire aussi que en effet, une fois qu'on a confirmé le diagnostic chez ces patients, et bien on a à réaliser ce qu'on appelle un bilan d'extension.
On fait le bilan d'extension pulmonaire avec la radio, le scanner, les EFR, l'évaluation hépatique et la répercussion sur l'atteinte osseuse.
Là aussi, ce qu'on peut dire en tout cas quand on a cette association de symptômes, c'est qu’on a deux diagnostics métaboliques à rechercher probablement dans le même temps que sont, vous le voyez, la maladie de Gaucher et l'ASMD. Sur ce schéma, on se rend compte qu'une pneumopathie interstitielle diffuse chez l'enfant doit conduire à des examens complémentaires et que si on prend la porte d'entrée pulmonaire, c'est ce qu'on voit sur ce schéma, c'est que si on a une atteinte pulmonaire, une pneumopathie interstitielle diffuse et qu'elle est associée à une hépatosplénomégalie ou à un retard staturo-pondéral, les maladies de surcharge lysosomale vont être évoquées et particulièrement l'ASMD et donc on aura à chercher cette maladie devant une porte d'entrée pulmonaire associée à une hépatosplénomégalie et une atteinte éventuellement hématologique. Le petit focus sur la croissance qui est peut-être assez moins connu dans ces maladies, c'est que vous voyez que les jeunes adolescents ont quasiment tous un retard d'âge osseux et de maturation osseuse, probablement par l'inflammation liée aux lysosphingomyélines et aux lipides accumulés.
Mais donc c'est un critère là aussi, qui, associé aux autres symptômes, doit faire évoquer ces diagnostics. Donc je dirais, si on doit repartir avec quelques messages à retenir de ces deux présentations cliniques pédiatriques évocatrices -vous voyez, finalement à la fin de l'histoire, c'est évocateur, au début, ça peut être un petit peu difficile et c'est pour ça qu'il y a encore une erreur diagnostique importante- C'est qu'il faut penser à l'ASMD devant cette association de symptômes, c'est à dire hépatosplénomégalie, thrombopénie, cytolyse. Bon là en effet, il y a plein de diagnostics à évoquer en première intention :  infectieux, hématologique, Gastro-entérologique, mais associés à un retard statural, une atteinte respiratoire, là c'est très atypique, un profil de dyslipidémie particulier, là Il faudra penser à cette maladie. C'est une maladie multi systémique et dans la prise en charge, elle sera multidisciplinaire avec les pneumo-pédiatres, avec les gastro-pédiatres, avec les hématologues.
Quand on pense Gaucher, parce que c'est plus fréquent et peut être les gens connaissent mieux la maladie de Gaucher. Si on pense Gaucher, on pense ASMD et sur un petit buvard, on peut rechercher les deux maladies en faisant l'activité enzymatique des deux en même temps. On ne perd pas de temps. On pourrait dire, on fait Gaucher, on attend, finalement ce n’est pas Gaucher, on refera ASMD. On peut dire qu'on demande les deux dans le même temps.
On va bien typer la clinique, les biomarqueurs, faire notre étude enzymatique et génétique. Et puis, si on confirme le diagnostic, ces enfants doivent être adressés à des médecins spécialistes qui qui organiseront une prise en charge multidisciplinaire au sein des centres de référence compétences de la filière maladie métabolique ou un centre de référence maladies lysosomales.

- Merci Karine MENTION pour ces deux cas cliniques très parlants qui montrent bien les associations de symptômes qui doivent faire évoquer ce type de maladie.