<h2>Une maladie rare qui présente des atteintes oculaires&nbsp;:</h2>
La&nbsp;<a href="${link:{uuid:{a5911ffc-d5ea-4152-96d3-ba7bdf61dc5c},repository:{articles},path:{/France/qu-est-ce-que-la-maladie-de-fabry}}}">maladie de Fabry</a>&nbsp;est une maladie rare liée au&nbsp;chromosome X&nbsp;due à&nbsp;un déficit enzymatique en α-galactosidase A. Elle consiste en une accumulation de glycosphingolipides (Gb3) dans les lysosomes entraînant des atteintes tissulaires et organiques. De plus, cette maladie chronique peut présenter des manifestations multi systémiques dont des signes ophtalmologiques. Celles-ci peuvent affecter les hommes aussi bien que les femmes.1,2
<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width: 100%;">
 <tbody>
 <tr>
 <td>9/10 patients&nbsp;atteints de la forme classique de la maladie présentent une&nbsp;atteinte ophtalmologique, très souvent asymptomatique.2,3</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>

<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%;">
 <tbody>
 <tr>
 <td>Jusqu’à 95% des hommes et 88% des femmes présentent une&nbsp;cornée verticillée</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>

<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%;">
 <tbody>
 <tr>
 <td>Jusqu’à 70% des hommes et 35% des femmes présentent une&nbsp;opacité du cristallin</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>

<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%;">
 <tbody>
 <tr>
 <td>
 <ul>
 <li>Tortuosités des artérioles et des veines rétiniennes</li>
 <li>Télangiectasies conjonctivales ou tortuosités des vaisseaux conjonctivaux</li>
 </ul></td>
 </tr>
 </tbody>
</table>

<h2>Une diversité de signes ophtalmologiques</h2>
<h3>CORNÉE VERTICILLÉE</h3>
C’est la manifestation oculaire&nbsp;la plus fréquente&nbsp;et&nbsp;la plus caractéristique&nbsp;de la maladie de Fabry, pouvant être présente dès l’âge de&nbsp;2 ans&nbsp;:
<ul>
 <li>Elle se présente sous forme de dépôts cornéens au niveau des couches épithéliales et sous-épithéliales de la cornée ou proche de la membrane de Bowman, mais elle n’altère cependant pas la vision.</li>
 <li>On peut distinguer des dépôts asymétriques et bilatéraux, de couleur blanche à ocre, disposés de façon linéaire, en rayons de roues (tourbillonnantes) à l’origine du terme "verticillée".2,3</li>
</ul>
Le dépistage est possible à la lampe à fente.

Samiy N. Surv Ophtalmol. 2008
<h3>OPACITÉS DU CRISTALLIN</h3>
<ul>
 <li>CATARACTE POSTÉRIEURE</li>
</ul>
C’est la forme la plus fréquente des cataractes et se caractérise par des lignes blanchâtres presque translucides le long de la capsule postérieure. Elle donne également une apparence de rayons.
<ul>
 <li>CATARACTE ANTÉRIEURE</li>
</ul>
Elle est habituellement bilatérale et visible sous forme de dépôts granuleux de couleur crème, parfois distribués en hélice au niveau de la capsule antérieure.&nbsp;2,3,4

Samiy N. Surv Ophtalmol. 2008
<h3>TÉLANGIECTASIES OU TORTUOSITÉS DES VAISSEAUX</h3>
<ul>
 <li>AU NIVEAU CONJONCTIVAL</li>
</ul>
Elle se présente comme des télangiectasies ou tortuosités fréquentes, surtout au niveau de la partie inférieure de la conjonctive bulbaire. Celles-ci peuvent se manifester dès l’âge de 4 ans chez les garçons et 13 ans chez les filles.
<ul>
 <li>AU&nbsp;NIVEAU RÉTINIEN</li>
</ul>
Tortuosités accrues des vaisseaux correspondant à des dilatations segmentaires des artérioles et des veines rétiniennes en forme de tire-bouchon, dues aux dépôts de glycosphingolipides dans les vaisseaux. Celle-ci peuvent être observées dès l’âge de 11 ans chez les garçons et 13 ans chez les filles.2,3,4

Samiy N. Surv Ophtalmol. 2008
<h2>VOTRE DIAGNOSTIC PEUT CHANGER LEUR VIE</h2>
Le diagnostic de la maladie de Fabry s’effectue grâce à&nbsp;une simple prise de sang&nbsp;(réalisable en laboratoire de ville, examen remboursé à 100 %) :
<ul>
 <li>Dosage de l’alphagalactosidase A chez l’homme</li>
 <li>Chez la femme, l’activité de l’alphagalactosidase A pouvant être normale, le dosage du lyso-Gb3&nbsp;plasmatique et l’évaluation des signes cliniques permettent d’orienter le diagnostic</li>
</ul>
La confirmation du diagnostic se fait par&nbsp;génotypage du gène&nbsp;GLA&nbsp;auprès d’un laboratoire de génétique moléculaire.
<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width: 100%;">
 <tbody>
 <tr>
 <td>
 <h3>A qui s’adresser ?</h3>
 Vous pouvez jouer un rôle déterminant en évoquant une maladie de Fabry et en orientant les patients vers le centre de compétence régional de la maladie de Fabry.&nbsp; 
 Un diagnostic précoce peut conduire à l’instauration d’un traitement spécifique à même d’éviter la survenue de complications et de lésions irréversibles.1</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>

FABRY

RARE-DISEASE

Cornée verticillée : Êtes-vous certain d‘avoir exclu une maladie de Fabry ?

<h2>Une maladie génétique…</h2>
La&nbsp;<a href="${link:{uuid:{a5911ffc-d5ea-4152-96d3-ba7bdf61dc5c},repository:{articles},path:{/France/qu-est-ce-que-la-maladie-de-fabry}}}">maladie de Fabry</a>&nbsp;est une&nbsp;maladie génétique&nbsp;liée au&nbsp;chromosome X&nbsp;due à un&nbsp;déficit enzymatique en α-galactosidase A. Elle consiste en une accumulation de glycosphingolipides (Gb3) dans les lysosomes entraînant des atteintes tissulaires et organiques.1,2
Elle peut affecter aussi bien les hommes que les femmes et on distingue 2 phénotypes principales : une&nbsp;forme classique et une forme tardive.
<ul>
 <li>Dans la forme&nbsp;classique, l’activité de la α-galactosidase A est absente ou fortement réduite et les manifestations de la maladie ont un début précoce qui peut affecter plusieurs organes.</li>
 <li>En revanche, chez les patients atteints de la forme&nbsp;tardive&nbsp;de la maladie, il existe une activité résiduelle de l’α-Gal A et les caractéristiques cliniques sont principalement confinées au&nbsp;cœur.3</li>
</ul>
<h2>... qui entraine des lésions cardiaques</h2>
En effet,&nbsp;la maladie de Fabry est à l’origine d’une atteinte cardiaque dans 60% des cas&nbsp;dont la plus fréquente est&nbsp;l’hypertrophie ventriculaire gauche.4,5
<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:100%;">
 <tbody>
 <tr>
 <td>Il est important de préciser que la présence d’une hypertension artérielle n’exclut pas pour autant une maladie de Fabry.6</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>
<h2>Mais comment se manifestent les signes cardiaques de cette maladie chez les patients atteints ?</h2>
<h3>Des signes identifiables à l'électrocardiogramme :</h3>
<ul>
 <li>Anomalies de conduction&nbsp;soit des PR court sans voie accessoire, bloc atrioventriculaire (BAV) et des blocs de branches ;</li>
 <li>Troubles de repolarisation&nbsp;qui incluent la dépression du ST et l’inversion de l’onde T ;</li>
 <li>Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires&nbsp;(fibrillation atriale chez 5% des hommes et 3% des femmes atteints de la maladie de Fabry).7</li>
</ul>

Adapté de Vitale G,&nbsp;et al. Heart 2022 ; 108 : 54-60
<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width: 100%;">
 <tbody>
 <tr>
 <td>Pose de dispositifs cardiaques&nbsp;(pacemaker ou défibrillateur automatique implantable)&nbsp;chez 18% des patients8</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>
<h3>D’autres signes sont détectables à l’imagerie</h3>

<ul>
 <li>HVG* concentrique légère à modérée&nbsp;(13-22 mm) symétrique dans 90% des cas9</li>
 <li>CMH** inexpliquée, pouvant mimer une CMH sarcomérique</li>
 <li>Strain global longitudinal abaissé, amincissement de la paroi basale inféro-latérale du ventricule gauche1</li>
</ul>
Une&nbsp;HVD***&nbsp;avec fonction systolique conservée peut aussi être observée4

À L’ÉCHOCARDIOGRAPHIE

<ul>
 <li>Avec injection de gadolinium&nbsp;présence de fibrose dans la paroi basale inféro-latérale du ventricule gauche4</li>
 <li>Diminution du signal T1 mapping&nbsp;chez 40% des patients atteints par la maladie de Fabry ne présentant pas une HVG et 90% des patients avec HVG1</li>
</ul>

Hoey E. Quant imaging Med Surg 20147:397 40617

EN IRM CARDIAQUE

Dans&nbsp;23% des cas&nbsp;<a href="${link:{uuid:{6fb83791-5e7d-43ea-95ad-7799772393b0},repository:{articles},path:{/France/femmes-et-maladies-de-fabry-une-transmission-liee-a-x}}}">chez la femme</a>, la fibrose peut être détectée avant l’HVG.10
<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width: 100%;">
 <tbody>
 <tr>
 <td><a href="${link:{uuid:{1fe10478-4b2a-4a81-96e7-c36da261adda},repository:{articles},path:{/France/cmh-inexpliquee-1-fois-sur-100-c-est-une-maladie-de-fabry}}}">En cas de CMH**</a>, la Société Européenne de Cardiologie recommande la recherche&nbsp;systématique&nbsp;de la maladie de Fabry chez l’homme de plus de 30 ans et chez la femme.11</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>
<h2>Un diagnostic simple</h2>

<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width: 500px; height: 100%;">
 <tbody>
 <tr>
 <td>Mise en évidence d’un déficit en α-galactosidase A&nbsp;dans les leucocytes&nbsp;ET/OU&nbsp;sur goutte de sang séché</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>

<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:500px;">
 <tbody>
 <tr>
 <td>
 L’activité de l’α-galactosidase A pouvant être normale, le dosage du lyso-Gb3&nbsp;plasmatique ET/OU&nbsp;l’évaluation des signes cliniques permettent d’orienter le diagnostic</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>

Dans les deux cas, seul le génotypage du gène GLA permet de confirmer le diagnostic2
<h2>Un diagnostic précoce est essentiel</h2>
La maladie de Fabry est encore souvent diagnostiquée tardivement, en effet le retard au diagnostic médian est de&nbsp;14 ans pour les hommes et 19 ans pour les femmes.12&nbsp;En tant que cardiologue, vous pouvez jouer un&nbsp;rôle déterminant&nbsp;en évoquant une maladie rare et en orientant les patients vers le centre de référence coordonnateur ou un centre de compétence.
<table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width: 100%;">
 <tbody>
 <tr>
 <td>Un&nbsp;diagnostic précoce&nbsp;peut conduire à l’instauration d’un&nbsp;traitement spécifique&nbsp;à même&nbsp;d’éviter&nbsp;la survenue de complications et de lésions irréversibles.2</td>
 </tr>
 </tbody>
</table>
<h2>À retenir...</h2>
<ul>
 <li>La maladie de Fabry est&nbsp;grave, multisystémique et sous diagnostiquée2</li>
 <li>On peut distinguer&nbsp;une forme classique et une forme tardive&nbsp;avec des atteintes&nbsp;principalement cardiaques1</li>
 <li>Parmi les&nbsp;autres atteintes possibles&nbsp;:&nbsp;<a href="${link:{uuid:{9f72c11f-47f8-4a4f-8292-a27923a41381},repository:{articles},path:{/France/insuffisance-renale-chronique-et-terminale-dans-la-maladie-de-fabry}}}">dysfonction rénale</a>&nbsp;(protéinurie, DFG réduit), accident vasculaire cérébral ou&nbsp;accident ischémique transitoire du sujet jeune, acroparesthésies, angiokératomes, anhidrose2</li>
 <li>Vous&nbsp;pouvez jouer un&nbsp;rôle déterminant&nbsp;dans le&nbsp;diagnostic précoce&nbsp;de cette pathologie et dans la mise en place d’un traitement adapté.</li>
</ul>
* HVG : Hypertrophie ventriculaire gauche 
 ** CMH : Cardiomyopathie hypertrophique 
 *** HVD : Hypertrophie ventriculaire droite

Comment évoquer une maladie de Fabry en cardiologie ?

<h2>Une maladie rare d’origine génétique…</h2>
La&nbsp;<a href="${link:{uuid:{a5911ffc-d5ea-4152-96d3-ba7bdf61dc5c},repository:{articles},path:{/France/qu-est-ce-que-la-maladie-de-fabry}}}">maladie de Fabry</a>&nbsp;est une&nbsp;maladie génétique&nbsp;liée au chromosome X due à un&nbsp;déficit enzymatique en α-galactosidase A. Elle consiste en une accumulation de dépôts de glycosphingolipides (Gb3) dans les lysosomes entraînant des atteintes tissulaires et organiques, notamment&nbsp;cardiaques. Ces dernières sont la 1ère cause de décès chez les patients (homme et femme) atteints de cette maladie.1,2

<h2>Pour laquelle des traitements sont disponibles...</h2>

<h3>Un dépistage précoce peut conduire à l’instauration d’un traitement spécifique à même de prévenir la survenue de lésions irréversibles.2</h3>

<h2>Et où les cardiologues sont en 1ère ligne de diagnostic</h2>

<h3>La maladie de Fabry est responsable de 1 % des CMH* en milieu cardiologique.1</h3>
Près de 1 % des patients présentant une HVG ou une CMH ont été diagnostiqués Fabry dans l’étude FOCUS (n = 392 patients Français) (4 hommes = 1 % correspondant à 1,8 % des hommes âgés ≥ 40 ans ; 0 femmes).1,3
*CMH : cardiomyopathie hypertrophique

<h2>Des signes cliniques qui doivent alerter...</h2>
Les atteintes cardiaques sont fréquentes dans la maladie de Fabry.&nbsp;L’hypertrophie du ventricule gauche&nbsp;est le signe cardiaque le plus fréquent, rapporté chez 50 % des hommes (et jusqu’à 88 % généralement après la 3e décennie).1

SIGNES D'ALERTE :
Anomalies extra-cardiaques :&nbsp;insuffisance rénale, AVC / AIT, angiokératomes, cornée verticillée… ECG / Holter 48 heures :&nbsp;intervalle PR raccourci, bloc AV, VFC diminuée, pacemaker, arythmies. Échocardiographie :&nbsp;HVG concentrique (13-22 mm), CMH non-obstructive, strain longitudinal inféro-latéral anormal, hypertrophie du ventricule droit, amincissement de la paroi basale inféro-latérale du ventricule gauche. IRM cardiaque :&nbsp;présence de rehaussement tardif après gadolinium dans la paroi postéro-latérale du ventricule gauche, abaissement du signal T1 mapping, augmentation du signal T2 mapping. Biologie :&nbsp;DFG diminué, protéinurie, troponine hautement sensible. Antécédents familiaux&nbsp;(absence de transmission père-fils, AVC cryptogénique, insuffisance rénale sévère).

Adaptation de la figure 2. Hagège A, et al. Archives of Cardiovascular Disease. 2019;112:278-87

<h3>… Et induire le réflexe diagnostique pour exclure ou confirmer la maladie de Fabry</h3>
L’ESC&nbsp;(European Society of Cardiology)&nbsp;recommande la&nbsp;recherche systématique&nbsp;de la maladie de Fabry en cas de CMH&nbsp;chez les hommes de plus de 30 ans et chez les femmes avec suspicion clinique.4
<h2>Comment faire en pratique ?</h2>
En pratique un diagnostic simple :

<h3>Hommes</h3>
Le dosage de l’activité de l’α-galactosidase A&nbsp;dans les leucocytes, permet d’établir un diagnostic biologique de la maladie.2
Dosage réalisable en laboratoire de ville. Remboursement SS.

<h3>Femmes</h3>
Adressage au réseau national du centre de référence des maladies cardiaques héréditaires. 
 Pour consulter l’annuaire des centres,&nbsp;<a href="https://www.filiere-cardiogen.fr/public/annuaire/" target="_blank">cliquez ici</a>
Chez les femmes, l’activité de l’α-galactosidase A pouvant être normale, le dosage du lyso-Gb3&nbsp;permet d’orienter le diagnostic.&nbsp;Seul le génotypage du gène&nbsp;GLA&nbsp;permet de confirmer la présence d’un variant&nbsp;pathogène de la maladie de Fabry.2,5

<h2>Devant une CMH d’origine inconnue,&nbsp;ayez le réflexe diagnostique Fabry.</h2>
Pour en savoir plus : consultez sur Cardio-online les vidéos « Questions / Réponses » réalisées avec le soutien institutionnel de Sanofi en cliquant sur les thématiques ci-dessous :

<h3>Maladie de Fabry : dépistage en milieu cardiologique</h3>

Pr Albert Hagège

Pr Patricia Réant

Pr Hélène Maillard

Pr Dominique Germain

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE ET GENETIQUE

CMH* inexpliquée : 1 fois sur 100, c'est une maladie de Fabry

<h2>Qu’est-ce que la maladie de Fabry?</h2>
<h3>Une maladie génétique rare, transmise par le chromosome X</h3>
La maladie de Fabry est une maladie héréditaire rare due à des variants&nbsp;pathogènes&nbsp;du gène GLA (situé sur le chromosome X), responsables d’un déficit enzymatique en alpha-galactosidase A. Elle résulte en une accumulation de glycosphingolipides au niveau cellulaire (Gb3) et plasmatique (lyso-Gb3). Cette accumulation débutant dès le plus jeune âge engendre des atteintes multisystémiques et irréversibles. Ces dernières sont responsables d’une morbi-mortalité élevée à l’âge adulte en l’absence de traitement.1
Pour en savoir plus, découvrez l’article :&nbsp;<a href="/fr/maladie-de-fabry/articles/qu-est-ce-que-la-maladie-de-fabry">Qu’est-ce-vous la maladie de Fabry ?</a>
La transmission de la maladie de Fabry est liée au chromosome X :

Une femme potentiellement atteinte présente 50% de risque de transmettre son X muté, quel que soit le sexe de son enfant.

Un homme atteint par la maladie transmettra son chromosome X muté à toutes ses filles et à aucun de ses garçons.

<h3>La lyonisation du chromosome X, quelles conséquences sur le tableau clinique de la femme ?</h3>
La lyonisation du chromosome X pourrait jouer un rôle dans l’hétérogénéité du tableau clinique chez la femme atteinte d’une maladie de Fabry.2&nbsp;L’inactivation ou lyonisation du chromosome X&nbsp;(XCI) est un processus par lequel l’un des 2 chromosomes X est aléatoirement inactivé au cours de l’embryogénèse dans chacune des cellules. 
 Ce mécanisme engendre une mosaïque de cellules saines (dû au variant non pathogène du gène&nbsp;GLA) et de cellules atteintes (dû au variant pathogène du gène&nbsp;GLA) dans des proportions variables. 
 L’expression d’un fort pourcentage du chromosome X porteur du variant pathogène engendrerait l’apparition d’une symptomatologie plus sévère chez la femme dans le tissu concerné.2

Représentation schématique de la lyonisation du chromosome X chez la femme (adapté de Taherian M et al. 20163)
Les femmes atteintes de la maladie de Fabry présentent donc un spectre clinique pouvant aller d’une maladie asymptomatique à une maladie dont la gravité et les atteintes sont similaires à celles d’un homme hémizygote.1
<h2>Quelles sont les manifestations cliniques de la maladie de Fabry chez les femmes ?</h2>
Les femmes atteintes de la maladie de Fabry ont une apparition plus tardive des symptômes par rapport aux hommes, mais potentiellement tout aussi sévères. La moyenne d’âge d’apparition des premiers symptômes est de&nbsp;13 ans4&nbsp;chez la femme (vs&nbsp;9 ans4&nbsp;chez l’homme). 
 De nombreuses femmes développent des atteintes impliquant les&nbsp;organes vitaux&nbsp;:&nbsp;les reins, le cœur et/ou le cerveau, environ une décennie plus tard&nbsp;par rapport aux hommes.2

Les atteintes cardiaques sont la 1ère&nbsp;cause de décès chez les femmes atteintes de la maladie de Fabry5. Sans prise en charge thérapeutique, 1 patiente sur 5 présente une&nbsp;Hypertrophie Ventriculaire Gauche&nbsp;(HVG) à 50 ans6.&nbsp;A l’inverse des hommes, les femmes peuvent développer une fibrose cardiaque avant apparition d’une HVG.7
Ainsi, même sans HVG, il est possible d’observer :
<ul>
 <li>une&nbsp;dysfonction diastolique entrainant de la dyspnée,</li>
 <li>de&nbsp;l’angor et une symptomatologie angineuse&nbsp;du fait d’une&nbsp;atteinte endothéliale,</li>
 <li>des&nbsp;arythmies, ainsi qu’une&nbsp;atteinte valvulaire.8&nbsp;</li>
</ul>

Observation de rehaussement tardif à la résonance magnétique cardiaque en fonction de l’épaisseur de la paroi ventriculaire gauche (septum interventriculaire) chez les femmes atteints de la maladie de Fabry.7

Sur la Figure 1, on observe que certaines patientes (indiquées en orange) présentaient déjà un rehaussement tardif sans manifestation d’une HVG.

Observation de rehaussement tardif à la résonance magnétique cardiaque en fonction de l’épaisseur de la paroi ventriculaire gauche (septum interventriculaire) chez les hommes atteints de la maladie de Fabry.7

Sur la Figure 2, on observe que les patients présentant un rehaussement tardif (en gris foncé) ont également une épaisseur de la paroi du ventricule gauche ≥ 12 mm, annonciateur d’une HVG. Les patients de sexe masculin développent plus d’HVG que les patientes.

Atteintes cardiaques

Dans le rein, le Gb3&nbsp;s’accumule dans l’ensemble des cellules du glomérule, les capillaires péritubulaires, les cellules vasculaires endothéliales, musculaires lisses ainsi que tubulaires distales entrainant une perte progressive de la fonction rénale.9&nbsp;L’atteinte rénale dans la maladie de Fabry concerne 35% des femmes.10
Chez les femmes ayant la maladie de Fabry, l’atteinte rénale peut se traduire par11&nbsp;:&nbsp;
<ul>
 <li>Une protéinurie&nbsp;: supérieure ou égale à 300 mg/j chez&nbsp;39% d’entre elles&nbsp;(vs 64% chez les hommes) voire à 3500 mg/j&nbsp;chez 7,5% d’entre elles&nbsp;(vs 9,0% chez les hommes)&nbsp;</li>
 <li>Une réduction du Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) :&nbsp;inférieur à 60 ml/min/ 1,73 m² chez&nbsp;19% d’entre elles&nbsp;(vs 33.6% chez les hommes).&nbsp;</li>
 <li>Une Insuffisance rénale chronique :&nbsp;de stade 3&nbsp;chez 14,6% d’entre elles&nbsp;(vs 16,2% chez les hommes), voire de stade 4 ou 5 pour&nbsp;4,4% d’entre elles.</li>
</ul>
Il est donc important de suivre la fonction rénale chez les femmes diagnostiquées d’une maladie de Fabry

 Atteintes rénales

L’Accident Vasculaire Cérébral (AVC) est une manifestation grave de la maladie de Fabry. L’âge médian au 1er&nbsp;AVC est de&nbsp;45,7 ans&nbsp;chez les femmes (vs 39 ans chez les hommes). Il a été observé que plus d’un tiers des patientes (38,3%) ont présenté un épisode d’AVC avant d’avoir été diagnostiqués de la maladie de Fabry.
Tous les patients atteints de la maladie de Fabry doivent être surveillés afin de détecter d’éventuelles complications cérébrovasculaires, les AVC pouvant survenir en l’absence d’autres signes de la maladie.12
La maladie de Fabry touche aussi bien le Système Nerveux Central que le Système Nerveux Périphérique. Ainsi, tous les patients peuvent présenter des douleurs neuropathiques (acroparesthésies), une anhidrose ou hypohidrose, une intolérance à la chaleur, et des troubles auditifs (acouphènes, hypoacousies).1

 Atteintes cérébrovasculaires et neurologiques

<h2>Ne faites pas une croix sur elles : comment diagnostiquer et prendre en charge la maladie de Fabry ?</h2>
<h3>Comment dépister la maladie de Fabry chez les femmes ?</h3>
Chez les femmes et les filles,&nbsp;l’activité de l’α-galactosidase A&nbsp;pouvant être normale, (du fait d’une inactivation préférentielle du chromosome X muté) le&nbsp;dosage du lyso-Gb3&nbsp;plasmatique&nbsp;permet d’orienter le diagnostic. 
 Seul&nbsp;le génotypage du gène GLA&nbsp;permet de confirmer la présence d’un variant pathogène de la maladie de Fabry.1,13 Pour cela, il est important de recourir à un avis spécialisé en génétique pour interpréter la pathogénicité du variant.1
<h3>L’enquête familiale : une étape particulièrement importante</h3>
L’enquête familiale est particulièrement importante pour les patientes atteintes de la maladie de Fabry.14&nbsp;Présentant un spectre plus hétérogène de symptômes que les hommes,2&nbsp; et pouvant&nbsp;développer une fibrose cardiaque avant l’apparition d’une HVG7, l’enquête familiale permet ainsi d’identifier et de suivre ces patientes avant l’apparition de lésions irréversibles.14

Pour 1 cas index déterminé, on estime en moyenne qu’il y a 5 membres de famille diagnostiqués pour la maladie de Fabry&nbsp;14
<h3>Quelle prise en charge thérapeutique pour les patientes atteintes de la maladie de Fabry ?</h3>
Il existe des traitements spécifiques permettant d’éviter la survenue de lésions irréversibles pour tous les patients atteints de la maladie de Fabry, d’où l’importance d’un diagnostic précoce et d’un suivi régulier.1

Les femmes atteintes de la maladie de Fabry ont longtemps été considérées comme porteuses saines. Aujourd’hui, on sait qu’en réalité la plupart de ces patientes développent des symptômes, potentiellement tout aussi sévères que chez les hommes. Pour ne plus faire une croix sur elles, découvrez dans cet article davantage d’informations sur la pathogenèse et l'expression clinique de la maladie de Fabry chez les femmes.

La maladie de Fabry chez les femmes

<a href="${link:{uuid:{a5911ffc-d5ea-4152-96d3-ba7bdf61dc5c},repository:{articles},path:{/France/qu-est-ce-que-la-maladie-de-fabry}}}">La maladie de Fabry</a>, liée au chromosome x, est une pathologie causée par un déficit enzymatique en α-galactosidase A. Ce déficit entraine une accumulation de glycosphingolipides (Gb3) dans les lysosomes engendrant des atteintes tissulaires et organiques.1
Découvrez comment les accumulations de Gb3&nbsp;dans les cellules rénales peuvent aboutir à une insuffisance rénale chronique. Votre rôle en tant que professionnel de la santé est essentiel pour éviter la survenue d’une insuffisance rénale terminale.

<h2>L’atteinte rénale dans la maladie de Fabry</h2>
Les&nbsp;dépôts progressifs de Gb3&nbsp;dans les différents types de cellules rénales provoquent une&nbsp;ischémie rénale progressive&nbsp;et favorisent&nbsp;l’inflammation&nbsp;et la&nbsp;fibrogénèse.1,2

Au niveau rénal, les accumulations de Gb3&nbsp;se localisent3
<ul>
 <li>Dans toutes les cellules glomérulaires</li>
 <li>Aux capillaires péritubulaires</li>
 <li>Aux capillaires endothéliaux</li>
 <li>Dans les cellules musculaires lisses</li>
 <li>Dans les cellules tubulaires distales</li>
</ul>

Les atteintes rénales initiales donnent lieu à une&nbsp;insuffisance rénale chronique (IRC)&nbsp;chez : • 84 % des hommes4 
 • 35 % des femmes5
L’insuffisance rénale chronique peut progresser vers une&nbsp;insuffisance rénale terminale (IRT).1

<h3>Devant une néphropathie d’origine inconnue, avez-vous pensé à une maladie de Fabry ?</h3>
La maladie de Fabry&nbsp;serait à l’origine de 0,3 à 1 % des insuffisances rénales dont la cause est indéterminée.7,8

<h4>Répartition des néphropathies initiales des patients dialysés en 2019</h4>

D’après : REIN - Rapport annuel 2019.

Pour 15,5 % des patients en dialyse, la cause de leur néphropathie est inconnue.9 
 Les néphropathies&nbsp;hypertensives / vasculaires ou diabétiques&nbsp;qui représentent la moitié des cas,&nbsp;n’excluent pas pour autant une maladie de Fabry.1,10

<h4>Comment exclure une maladie de Fabry avant la survenue de l’IRT ?</h4>

Lorsqu’une&nbsp;biopsie&nbsp;est pratiquée, elle peut faire évoquer une maladie de Fabry.1,11

Images : Germain DP. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 30

Caractéristiques histologiques de l’atteinte rénale dans la maladie de Fabry.11
<ul>
 <li>Dépôts progressifs de Gb3&nbsp;dans les différents types de cellules provoquant une&nbsp;ischémie rénale progressive.</li>
 <li>Vacuolisation cytoplasmique&nbsp;dans tous les types cellulaires (glomérulaires, cellules épithéliales tubulaires, myocytes, et cellules endothéliales).</li>
 <li>Corps myéliniques et corps zébrés&nbsp;(visible au microscope électronique), observés dans&nbsp;tous les types cellulaires rénaux.</li>
</ul>

<h4>Recommandations de l’ERA (European Renal Association) pour le diagnostic de la maladie de Fabry13</h4>

L’hypertension ne doit pas être considérée comme un critère d’exclusion puisque 50 % des patients atteints de la&nbsp;maladie de Fabry&nbsp;présentent une&nbsp;hypertension légère à modérée&nbsp;(principalement lorsque le DFGe &lt; 60 mL / min / 1,73 m2).

<h4>Un diagnostic possible grâce à une simple prise de sang1</h4>

<h4>Pour les hommes</h4>
Mesure de l’activité α-galactosidase A dans les leucocytes ET/OU sur goutte de sang séché et la mise en évidence d’un&nbsp;variant pathogène du gène&nbsp;GLA.

<h4>Pour les femmes</h4>
Si mesure de l’activité α-galactosidase A déficitaire ET/OU lyso-Gb3&nbsp;plasmatique élevé ET/OU forte suspicion clinique : réalisation d’un&nbsp;génotypage du gène&nbsp;GLA.

<h5>À RETENIR</h5>
<ul>
 <li>84 % des hommes et 35 % des femmes atteints de la maladie de Fabry présentent une atteinte rénale4</li>
 <li>Une insuffisance rénale terminale pouvant se déclarer à partir de 40 ans8</li>
 <li>Présence concomitante possible d’une maladie de Fabry chez des patients hypertendus et/ou diabétiques15,16</li>
 <li>Diagnostic simple1</li>
 <li>Des traitements existent afin de prévenir la survenue de lésions irréversibles1</li>
</ul>

L’insuffisance rénale chronique et terminale dans la maladie de Fabry

La maladie de Fabry est une maladie génétique liée à une mutation du gène&nbsp;GLA&nbsp;sur le chromosome X. Cette mutation est à l’origine d’un déficit enzymatique en alpha-galactosidase A provoquant une accumulation de glycosphingolipides au niveau intracellulaire (Gb3) et plasmatique (lyso-Gb3).
Cette condition, débutant dès le plus jeune âge, engendre des atteintes multisystémiques et irréversibles, souvent associées à une morbi-mortalité élevée à l’âge adulte en l’absence de traitement.1

<h2>Signes cliniques de la maladie de Fabry</h2>

Parmi les atteintes cliniques de la maladie de Fabry, on retrouve1&nbsp;:
<ul>
 <li>L’atteinte oculaire 
 Les patients peuvent présenter une cornée verticillée sans diminution de l’acuité visuelle ainsi que des opacités cornéennes.</li>
 <li>L’atteinte auditive 
 Les patients peuvent présenter des signes d’hypoacousie et de surdité.</li>
 <li>L’atteinte du système nerveux central 
 Les patients peuvent présenter un AIT (Accident Ischémique Transitoire), ainsi qu’un AVC (Accident Vasculaire Cérébral) précoces et récidivants.</li>
 <li>La symptomatologie associée à&nbsp;l’atteinte cardiaque&nbsp;est l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), les troubles de la conduction et du rythme ainsi que l’atteinte valvulaire (ex : insuffisance mitrale).</li>
 <li>Le patient atteint de la maladie de Fabry peut également présenter des&nbsp;troubles digestifs&nbsp;parmi lesquels les douleurs abdominales, les diarrhées et vomissements.</li>
 <li>Les patients atteints de la maladie de Fabry peuvent également présenter une&nbsp;atteinte cutanée&nbsp;sous la forme d’angiokératomes (papules violacées au niveau de l’aine).</li>
 <li>L’atteinte rénale&nbsp;est également une symptomatologie pouvant être rencontrée chez les patients atteints de la maladie de Fabry. Celle-ci peut se manifester par une microalbuminurie/protéinurie,&nbsp;<a href="${link:{uuid:{9f72c11f-47f8-4a4f-8292-a27923a41381},repository:{articles},path:{/France/insuffisance-renale-chronique-et-terminale-dans-la-maladie-de-fabry}}}">insuffisance rénale chronique</a>&nbsp;puis terminale conduisant à la dialyse et&nbsp;<a href="${link:{uuid:{746616ce-b696-4416-ada7-0ccf86b0e5ae},repository:{articles},path:{/France/maladie-de-fabry-et-greffe-renale}}}">transplantation</a>.</li>
 <li>Le système nerveux périphérique&nbsp;peut également être atteint avec présence de douleurs chroniques neuropathiques et acroparesthésies.</li>
</ul>
Des fièvres récidivantes, un dysfonctionnement sudoral (hypohidrose ou anhidrose), une intolérance à la chaleur et ou à l’exercice physique peuvent être retrouvés chez ces patients.
Enfin, des&nbsp;antécédents familiaux&nbsp;tels que l’atteinte rénale et/ou cardiaque et/ou cérébrovasculaire ainsi qu’un décès précoce et/ou inexpliqué peuvent alerter sur une maladie de Fabry.

<h2>La transmission de la maladie est liée au chromosome X touchant les hommes et les femmes.</h2>

<h3>Un retard au diagnostic peut avoir des conséquences graves sur le devenir des patients atteints de la maladie de Fabry</h3>
<ul>
 <li>Retard au diagnostic médian* de2: 
 <ul>
 <li>14 ans pour les hommes</li>
 <li>19 ans pour les femmes</li>
 </ul></li>
</ul>
L’espérance de vie se retrouve donc diminuée de 15 ans chez la femme et 20 ans chez l’homme, par rapport à la population générale.3,4
*Par rapport aux premiers symptômes
<ul>
</ul>

<h3>Ne passez pas à côté du diagnostic simple, à l’aide d’une simple prise de sang</h3>

<h3>Pour l’homme</h3>
Mesure de l’activité α-galactosidase A dans les leucocytes ET/OU sur goutte de sang séché et la mise en évidence d’un&nbsp;variant pathogène du gène&nbsp;GLA.

<h3>Pour la femme</h3>
Si mesure de l’activité α-galactosidase A déficitaire ET/OU lyso-Gb3&nbsp;plasmatique élevé ET/OU forte suspicion clinique : réalisation d’un&nbsp;génotypage du gène&nbsp;GLA.

Qu'est-ce que la maladie de Fabry ?

La&nbsp;<a href="${link:{uuid:{a5911ffc-d5ea-4152-96d3-ba7bdf61dc5c},repository:{articles},path:{/France/qu-est-ce-que-la-maladie-de-fabry}}}">maladie de Fabry</a>&nbsp;est une maladie de transmission liée au chromosome X, due à un déficit enzymatique en α-galactosidase A. Elle est à l’origine d’une accumulation de glycosphingolipides (Gb3) au sein des lysosomes, provoquant une réduction de la fonction lysosomale et donnant lieu à des effets secondaires sur la fonction cellulaire, tels que l’autophagie, la réduction de la production d’énergie mitochondriale et ultérieurement l’apoptose.1,2

<h2>La maladie de Fabry peut entraîner la perte totale de la fonction rénale</h2>
Lorsque la pathologie progresse, les cellules du tissu rénal sont affectées par l’accumulation de Gb3&nbsp;dans les lysosomes. Ce processus, associé à une prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, peut entrainer une glomérulosclérose ainsi qu’une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire. Chez les patients touchés par la maladie de Fabry l’observation de ces lésions histologiques est corrélée à la progression de&nbsp;l’atteinte rénale, notamment à la perte de la fonction tubulaire.2, 3
A des stades plus avancés, le patient peut développer une&nbsp;<a href="${link:{uuid:{9f72c11f-47f8-4a4f-8292-a27923a41381},repository:{articles},path:{/France/insuffisance-renale-chronique-et-terminale-dans-la-maladie-de-fabry}}}">insuffisance rénale chronique</a>, qui finalement évolue vers une&nbsp;insuffisance rénale terminale. Une fois que le patient arrive à ce stade la seule option thérapeutique est la&nbsp;greffe rénale.2
L’atteinte rénale dans la maladie de Fabry concerne :
<ul>
 <li>84 % des hommes4</li>
 <li>35 % des femmes5</li>
</ul>

<h3>Un patient traité par une transplantation rénale peut être atteint d'une maladie de Fabry non diagnostiquée</h3>

<h3>Chez les hommes</h3>
<ul>
 <li>1 sur 400&nbsp;greffés rénaux&nbsp;serait atteint de la maladie de Fabry.6</li>
 <li>Ce qui représenterait plus de 60 hommes greffés rénaux atteints d’une&nbsp;maladie de Fabry&nbsp;en France.6</li>
</ul>

<h3>Répartition des maladies rénales initiales des patients greffés rénaux en France à fin 2019</h3>

En 2019,&nbsp;3 643 nouveaux patients&nbsp;ont bénéficié d’une&nbsp;greffe rénale&nbsp;en France.9

<h3>Les atteintes liées à la maladie de Fabry peuvent persister après la greffe</h3>
Chez les patients ayant reçu une transplantation rénale et atteints de la maladie de Fabry, le greffon n’est pas recolonisé par le processus pathologique ; il possède une activité enzymatique normale.1
Cependant…&nbsp;Il peut exister une persistance des complications cérébro - et cardio - vasculaires1&nbsp;(Les atteintes cardiaques sont la première cause de décès de la maladie de Fabry).10
Ainsi…&nbsp;Une mise au traitement opportune peut permettre d’éviter la survenue de lésions irréversibles.1

<h3>Un diagnostic possible grâce à une simple prise de sang1</h3>

<h3>Pour les hommes</h3>
Mesure de l’activité α-galactosidase A dans les leucocytes ET/OU sur goutte de sang séché et la mise en évidence d’un&nbsp;variant pathogène du gène&nbsp;GLA.

<h3>Pour les femmes</h3>
Si mesure de l’activité α-galactosidase A déficitaire ET/OU lyso-Gb3&nbsp;plasmatique élevé ET/OU forte suspicion clinique : réalisation d’un&nbsp;génotypage du gène&nbsp;GLA.

<h4>À RETENIR</h4>
<ul>
 <li>La maladie de Fabry est une maladie grave et sous diagnostiquée.1</li>
 <li>Les atteintes provoquées par cette maladie sont souvent multisystémiques (atteintes rénales, cardiaques, cérébro-vasculaires…)</li>
 <li>Les patients touchés par la maladie de Fabry présentent une espérance de vie réduite : 20 ans pour les hommes et 15 ans pour les femmes.3,4</li>
 <li>Un diagnostic simple est possible et des traitements existent afin de prévenir la survenue de lésions irréversibles.1</li>
</ul>

La maladie de Fabry et la greffe rénale

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Maladie de Fabry

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