Splénomégalie et PID au cœur du diagnostic de l'ASMD

Bonjour à tous, Je remercie les organisateurs et le laboratoire Sanofi pour l'invitation. Pour rebondir sur la présentation avant et je trouve qu'il est quand même toujours difficile quand on a une anapath ( Anatomo-cytopathologiste) qui nous a affirmé au début qu'on avait des éléments compatibles avec une vascularite de se requestionner et donc on peut arriver au bout d'un moment... Effectivement, quand il n'y a pas de réponse thérapeutique, on remet en cause le diagnostic. Mais n'oublions pas qu'on se met des œillères assez facilement lors de nos démarches diagnostiques. Ok, 109 personnes. On va commencer par la première question. Que je lance un nuage de mots qui va apparaître et qui va définir cette présentation. Slide to make a difference. Vous aviez tous lu ASMD, donc on va parler du déficit en sphingomyélinase acide ou maladies de Niemann Pick. Voilà. Donc vous savez très bien que dans les nuages de mots, finalement, plus le mot est gros, plus on a de personnes qui l'ont inscrit. Et donc c'est vraiment le concept qui émerge. Et là on voit clairement que la splénomégalie est au cœur de votre démarche diagnostic quand il s'agit de l'ASMD. En second on voit quand même, je vois PID thrombopénie hépato-splénomégalie en tout petit ... Splénomégalie. Alors après il y a différents variants. Donc le mot qui ressort quand je vous parle d'ASMD, c'est splénomégalie et PID, alors ça continue. Encore envie de rajouter des choses. On voit thrombopénie, splénomégalie on voit des espèces de de, de combo et d'association qui sont rapportées. J'ai vu Histiocytes bleu. Comme les gens continuent à rajouter ils sont coquins, ça se déplace. Donc je suis désolé. Mais surcharge, anémie, obsession quotidienne. Lyse ? Alors ça c'est peut-être un message personnel pour une certaine lyse. Donc pour la suite de la présentation, on va avoir un truc assez simple et c'est probablement de la vie réelle. On va avoir une vignette clinique. Cette vignette clinique, vous avez d'un côté une vignette, une et une petite image clinique et de l'autre une vignette deux. Et puis je vais vous demander quelle est la probabilité d'avoir une déficience shingomyélinase (SMD). Est-ce que c'est celle de gauche, celle de droite ou les deux ? Parce qu'on sait très bien que lorsqu'on montre une vignette clinique, même à des experts, une même vignette clinique, ceux-ci ne sont pas toujours d'accord et que la réalité, c'est plus proche d'un test de concordance de script avec des probabilités que d'une réponse complètement affirmative. 
On l'a vu juste avant, on s'est trompé sur un tableau qui était initialement celui d'une vascularite. Donc vous aurez une vignette clinique comme celle-ci et puis après je vous demanderai de voter. Vous allez voir, c'est assez simple. Et voici notre humanoïde ASMD. Donc vous m'avez tous parlé de et donc j'ai envie de rebondir sur cette splénomégalie. Et puis on va aller visiter la splénomégalie. Voici la première vignette clinique. Une femme de 31 ans. Vous avez à gauche appendicectomie hépato-splénomégalie, thrombopénie à 98. Ou alors un autre cas clinique qui sera assez simple une femme de 28 an antécédente d'AVP hépato-splénomégalie 23 cm et une thrombopénie à 58 gigas par litre. Et maintenant je vous demande qui a la plus grande probabilité d'avoir une ASMD. Vous voyez ici que l'image montre une splénomégalie massive puisque vous avez le foie qui est ici et la splénomégalie qui est majeur. Donc ce n'est pas une splénomégalie de l'une des patientes, c'est une splénomégalie issue de la littérature. Alors voyons voir. Vous me mettez les deux. Notez qu'il y a tout de même une petite différence en termes de taille si on a une hépato-splénomégalie avec splénomégalie à 23 cm qui est importante et une thrombopénie qui est à 58 giga par litre un peu plus profonde quand même. Alors est ce que c'est corrélé à la taille de la rate ? Peut-être. La discussion que je voulais évoquer avec vous, c'est finalement le diagnostic différentiel. Je n’en ai pas parlé tout de suite qu'on aurait pu évoquer face à ces deux vignettes cliniques. Est-ce une maladie de Gaucher ? Est-il naturel de se demander si l'ASMD est un diagnostic différentiel d'une maladie de gaucher ? Alors, un certain nombre d'entre vous ont participé à cette étude SMS qui a été faite en France avec le soutien du laboratoire Sanofi où globalement on incluait les patients qui avaient une splénomégalie sans diagnostic retenu. Après un premier bilan qui éliminait une hypertension portale ou une hémopathie. 505 patients et donc les résultats n'ont pas été encore publiés mais publiés sous forme d’abstracts à l'ASH au Congrès américain. Ce que je trouve pertinent... marrant en fait finalement dans cette étude, c'est qu'on devait exclure initialement les patients avec des hémopathies. Et pourtant on regarde le diagnostic principal après un an de recherche, ce sont des hémopathies et l'hypertension est un critère d'exclusion. 
 
Mais c'est aussi ce qu'on retrouve aussi. Mais ce qui est intéressant, c'est qu'on trouve des maladies de surcharges lysosomales chez ces patients, qui ont des splénomégalies isolées. On trouve du NiemannPick B. Donc il y a trois patients qui ont été diagnostiqués et quatre avec une maladie de Gaucher. Donc quand je prends cet élément clinique qui est la splénomégalie, eh bien oui, je retrouve des maladies lysosomales et notamment de l'ASMD et une maladie de Gaucher avec des taux qui sont assez similaires. Vous avez la même version de cette étude mais en Corée alors c'était facile pour nous. SMS en coréen j'ai regardé, c'est j'ai vu "texteu" ou "messengeu" mais je prononce très mal. Donc cette étude SMS coréenne, c'est à peu près le même design, sauf que là on on veut directement savoir combien on a de patients avec une maladie de Gaucher dans des splénomégalie isolées. Et de nouveau, vous trouvez des cas d’ASMD associés à des maladies de Gaucher. Donc je pense qu’évoquer une ASMD quand on pense à une maladie de Gaucher, ce n’est pas absurde. Je suis tombé sur ce papier récent que je n'avais pas vu passer et là j'ai été surpris. Alors je vois qu'on nous parle toujours du diagnostic différentiel et une communication qui est faite autour de ce diagnostic différentiel entre les deux pathologies dans la littérature actuelle. 32 000 Suspicion de maladie de Gaucher, Je dis c'est dingue ça ! Donc il y a une équipe en Autriche qui a 32000 suspicions de maladie de Gaucher. Je regarde qui signe le papier, je vois Archimède Life et puis je me dis mais attends, mais c'est fou ça, Archimède Life, ça me parle et je fouille mon bureau. Les gens qui me connaissent savent que mon bureau n'est pas toujours bien rangé. Je finis par trouver. 
 
Ça ? Vous me dites, qu'est-ce que c'est ? 
 
Peut-être que certains ont reconnu. En fait, Archimède Life, il y a un certain temps, nous fournissait des buvards pour les diagnostics des maladies lysosomales qui étaient envoyés à Archimède Life en Autriche, et eux faisaient le dépistage. Donc ça, c'est celui que j'avais. Donc, globalement, vous rentriez quelques données démographiques. Ici, vous cochez les maladies de Gaucher et puis vous l'envoyez. Donc en fait, tous ces buvards qui ont été envoyés ont été collectés et donc ils ont été analysés pour faire la part des choses entre finalement une maladie de Gaucher et une ASMD. Et donc il y a des diagnostics qui ont été faits. Ce qui est un peu dommage, c'est qu’on n’a pas de données, donc on nous dit qu'on a trouvé 550 ASMD et 1411 maladie de Gaucher. Il nous manque des caractéristiques cliniques parce qu'on voit très bien que dans les caractéristiques démographiques des patients qui ont été testés, on a 1 % pour lequel c'est non disponible. Donc on voit que le taux de remplissage des informations sur le petit buvard, il n'était pas très bon. On a des données en fonction de la provenance, mais je ne suis pas capable, à partir de ce papier de vous dire tel patient jeune avec une splénomégalie, il faut vraiment le tester ou un autre. On sait juste que quand vous suspectez un Gaucher, vous pouvez évoquer éventuellement une maladie d'ASMD. Et donc les auteurs concluent qu’un cas d'ASMD peut être diagnostiqué pour quatre suspicion de maladie de Gaucher. Ces deux maladies sont proches, alors voici les cinq différences. Donc ça c'est moi en consultation et c'est une dessinatrice qui m'a présenté ce qui est de la médecine interne pour elle. Pour ceux qui sont un peu obsessionnels, il y a effectivement cinq différences entre ces dossiers. Pour ceux qui vont quand même regarder, vous avez ici un patient ASMD, il a l'œil rouge. On pourra en parler plus tard. Il a peut-être une atteinte cardiaque avec une Coronaropathie, il est dyspnéique, alors que le patient avec la maladie de Gaucher, il tremble avec une maladie de Parkinson. Et puis il a la canne parce qu'il s'est fait l'ostéonécrose. Donc oui, ces deux maladies, elles sont proches, avec des symptômes qui sont partagés. La splénomégalie est partagée mais avec des proportions qui ne sont pas tout à fait les mêmes. 

Elle est probablement plus importante dans la maladie de Gaucher. La cirrhose est plus importante dans l'ASMD et on peut trouver ainsi des patterns qui sont qui sont légèrement différents. Je crois que mon message il va être relativement simple pour la splénomégalie. Alors, vous avez un algorithme qui a été publié, mais moi c'est simple, si je pense Gaucher, je pense ASMD et si je teste Gaucher, je teste ASMD. Et on l'a vu que cette stratégie, elle marche finalement avec des diagnostics qui sont faits. Donc splénomégalie, moi je valide ce signe, il est important. Je n’aurais sans doute pas le temps de faire toutes les attentes et je vais juste reparler d'un pattern qui avait été décrit puisque c'est vous qui avez fait cette présentation. Vous me parlez de PID et de splénomégalie. Donc cette patiente de 54 ans eupnéique, tabagisme, arthralgie et puis dyspnée avec un antécédent de splénomégalie qui a la plus grande probabilité d'avoir une ASMD. Ok, donc tout le monde est plutôt sur la trois. Ça me semblait pour moi aussi assez classique, mais une nouvelle fois, peut-être qu'on serait surpris. Et bien ce pattern hépato-splénomégalie et pneumopathie interstitiel diffuse, c'est un pattern qui est fort. Quand on regarde la sémiologie de l'atteinte pulmonaire, c'est un épaississement septal interlobulaire prédominant en antérieur. Vous avez les flèches ici, si c'est la radiographie d'un enfant de sept ans avec une pneumopathie interstitielle au niveau des bases. Et puis ici sur le scanner, on a cette atteinte antérieure qui pourrait être spécifique. Mais cet épaississement n'est pas le seul diagnostic à évoquer puisque vous avez, quand vous parlez aux pneumologues, on va vous dire que la protéinose alvéolaire donne des images assez similaires. L'amylose, l'Erdheim-Chester peut donner aussi dans son atteinte pulmonaire ces images. Donc elles ne sont pas caractéristiques non plus. Nouveau cas 23 ans antécédents de tabagisme, splénomégalie. Et puis un jeune homme de 25 ans, eupnéique, orchidectomie gauche pour une suspicion de cancer de prostate qui n'en sera pas une et je vous donnerai la réponse après. Splénomégalie de seize cm et cytolyse cette fois, vous avez ces patterns qui sont rapportés. Et dans les deux cas, vous avez une splénomégalie. Le cas est un peu difficile. Les deux ce sont des vrais cas. Donc celui de gauche était effectivement l'ASMD et celui de droite était une sarcoïdose puisqu'en fait, quand on va s'intéresser aux patterns splénomégalie et PID, il y a d'autre diagnostic différentiel à évoquer et la sarcoïdose en fait partie, même si la sémiologie n'est pas tout à fait la même. 

Vous voyez que l'atteinte pulmonaire est importante avec une fibrose probablement basale, alors que l'atteinte de la sarcoïdose est très importante au niveau pulmonaire, mais la fibrose est plutôt au niveau des apex dans une sémiologie un peu plus fine. Et puis l'hépato-splénomégalie reste rare dans la sarcoïdose avec sans doute une taille inférieure. Donc on peut quand même discuter le diagnostic de sarcoïdose devant ce pattern splénomégalie plus PID. Je vous ai dit qu'on avait la sémiologie. Elle est assez caractéristique sur l'atteinte des septas, mais vous, comme souvent, vous trouvez des case reports qui vous décrivent d'autres lésions qui sont rapportées. Donc on aurait une pneumopathie interstitielle diffuse non fibrosante du verre dépoli des atteintes septales régulière, prédominance basale et antérieure. Et pourtant vous avez des kystes qui ont été rapportés de l'emphysème. Donc en fait il faut rester ouvert quand la sémiologie et discuter avec nos collègues pneumologues. Deux examens me semblent aussi nécessaires dans cette atteinte pulmonaire. C'est d'abord le LBA dans la démarche diagnostic d'une PID, vous allez souvent avoir la fibroscopie avec le LBA et vous pouvez retrouver une alvéolite macrophagique et macrophages avec des macrophages spumeux qui vont vous orienter. Compte tenu de cette cytologie assez caractéristique. Et puis il y a l'EFR qui est un test important, à la fois pronostic et thérapeutique, avec un syndrome restrictif et sans corrélation entre l'atteinte clinique scanographique et le retentissement fonctionnel. On a discuté de deux patterns, mais on aurait pu parler de la tache rouge cerise, des atteintes neurologiques de l'atteinte hépatique des histiocytes bleus de mer. 

Il reste beaucoup de choses à discuter autour de cette pathologie. Au final, quand je vais rentrer demain chez moi, est ce que le patient que je vais voire c'est ASMD ou pas ASMD ? C'est toute la question. En tout cas de cette présentation. Et puis, vous l'aurez compris. Il est compliqué parfois de faire un diagnostic. Je vous ai demandé tout à l'heure si c'était ASMD ou pas ASMD. Ici, je vous demande quelle est la partie la plus foncée. En fait, c'est une illusion d'optique. Cette illusion d'optique, c'est que vous allez finir par voir la partie de droite normalement un peu plus sombre. Et ça c'est la réalité. On n'est jamais manichéen dans nos diagnostics, on a besoin d'éléments contextuels qui vont nous orienter. Ce n'est pas une splénomégalie seule qui oriente, qui permet de faire un diagnostic, c'est la splénomégalie et la PID. 

C'est de l'induction chromatique ici. Quoi que vous fassiez, vous vous finirez toujours par voir une partie plus sombre que l'autre. C'est comme ça que fonctionne notre cerveau. Pour finir, pour moi, et c'est mon avis personnel qui est ouvert à tout débat, on a des situations dans lesquelles l'ASMD me semble évidente, en tout cas en diagnostic parmi les diagnostics principaux, et puis dans d'autres, c'est vraiment un diagnostic d'exclusion. On l'a déjà vu, les histiocytes de bleu de mer peuvent être des signes d'orientation. Le pattern hépato-splénomégalie, PID me semble fortement évocateur. Et puis quand j'évoque une maladie de Gaucher, et il y a des formes pédiatriques. En tous cas, l'ASMD doit être évoquée assez rapidement. Et puis il y a des situations qui sont rapportées dans le spectre phénotypique de l'ASMD, mais qui sont à discuter parmi des tas et des tas d'autres diagnostics. Un bilan d'ataxie, syndrome parkinsonien, une cirrhose, un bilan de cirrhose, quand on a chassé, en tous cas éliminé les causes principales, une cardiopathie ischémique un peu précoce, mais je connais d'autres maladies qui donnent ça. L'ostéopénie précoce, oui, mais il y a la mastocytose. Je peux vous en citer plusieurs qui donnent ce genre d'atteinte. Une nouvelle fois et de façon assez simple, si demain j'évoque ce diagnostic, c'est un buvard ou une prise de sang, un dosage enzymatique et vous avez ici les coordonnées des centres de référence et vous aurez pour le diagnostic et vous aurez rapidement votre réponse. Je vous remercie.