Cas clinique : Découvrez le replay présenté par le Dr.Guffon - SFP 2024

Introduction

On va appeler le premier orateur, nous avons la chance d'accueillir deux oratrices pour vous faire des présentations cliniques ; nous avons Nathalie Guffon, qui est coordinatrice du centre de référence maladie métabolique à Lyon qui va nous faire la première présentation.

Cas clinique

« Merci beaucoup pour la présentation, donc moi je vais vous présenter un cas d'une splénomégalie en vous faisant réfléchir à ce que ça pourrait être : une maladie rare. Vous avez mes liens d'intérêts, avec finalement beaucoup de filiales qui font des traitements dans les maladies rares.
Je vais vous parler d'un garçon de 8 ans qui est le deuxième enfant d'une fratrie de quatre, d'un couple d'origine algérienne non apparenté. Cet enfant est né après une grossesse sans particularité à terme avec des mensurations normales et un examen clinique normal. C'est un enfant qui est bien suivi sur le plan médical avec une maman qui s'inquiète beaucoup parce qu'elle trouve qu'il a un gros ventre, et à force d'insister, à l'âge d'1 an, elle obtient une échographie qui conclut à une petite splénomégalie. On lui fait comme retour que c'est probablement d'origine ethnique et que ça va passer avec l'âge, qu'il faut qu'elle arrête de s'inquiéter. A 22 mois, il a une adénoïdectomie en raison d'infections ORL à répétition, avec mise en évidence par l’ORL de grosses végétations. A 3 ans et 7 mois il est repris pour une de nouveau une révision d’adénoïdectomie et la mise en place de drains Trans tympanique pour la persistance d'otites et de rhinopharyngites à répétition. A l'âge de 7 ans, il est en vacances en Algérie et les oncles disent « ce n’est pas possible, cet enfant il a un gros ventre, il a des bras tout maigres et il grandit moins bien que les autres. » En Algérie, il a une échographie qui conclut à une hépatosplénomégalie. Il revient de ses vacances et finalement, entre l'âge de 7 et 8 ans il se plaint de douleurs abdominales pour lesquelles il y a plusieurs consultations médicales. Elles ne sont pas bien systématisées, pas de caractère prévisible et il n’y a pas de troubles de transit associés. Finalement, il a de nouveau une échographie qui va montrer une volumineuse hépatosplénomégalie avec une rate qui descend en fosse iliaque, et la rate est homogène à 14,5 cm, un foie homogène à 18 cm et il n’y a pas de dysmorphie, il a effectivement des membres maigres avec une amyotrophie ; il a un développement psychomoteur normal et une scolarité normale ; et si on regarde sa croissance on voit qu'il a grandi normalement jusqu'à l'âge de 4 ans et puis que cela s’est infléchi pour atteindre -2DS pour la taille et -1DS pour le poids. Il a un bilan biologique de base normale, avec des plaquettes qui sont dans la norme, pas très hautes, mais dans la norme, pas d'anémie, un bilan hépatique qui met en évidence une cytolyse isolée et puis dans un second temps un bilan lipidique qui va montrer uniquement un cholestérol HDL abaissé. Le bilan spécialisé va montrer qu'il n'a pas une maladie de Gaucher puisque l'activité de la glucocérébrosidase est normale. Il a un marqueur la chitotriosidase élevé, qui l’est aussi bien dans la maladie de Gaucher que dans le déficit en sphingomyélinase acide, puisque c'est ce qu'il a ; qui va être objectivé par une activité déficitaire, et ultérieurement par une étude du gène SMPD1, qui va permettre de conclure que cet enfant aura une forme sans atteinte neurologique.
Dans le même temps la maman insiste aussi beaucoup sur le fait que le petit frère, le 4ème enfant a lui aussi un gros ventre. Je dis la même chose au médecin, donc à l'âge de 2 ans, il a bien sûr lui aussi une hépatosplénomégalie, il a une NFP normale, une cytolyse hépatique plus marquée que son frère, un HDL-cholestérol bas ; il a exactement la même maladie que son frère.

Le déficit en sphingomyélinase acide

Qu’est-ce que c’est ? Historiquement, vous en avez peut-être entendu parler sous le nom de la maladie de Niemann Pick de type A type B ou à B. C’est une maladie lysosomale autosomique récessive rare avec une incidence entre 0,4 et 0,6% sur 1000 naissances.
Ça peut toucher toutes les ethnies, même si le type A est plus fréquent chez les chez les patients d'origine juive. Elle est due à un déficit en sphingomyélinase acide par des variants pathogènes du gène SMPD1. C'est une maladie multi systémique avec des présentations cliniques et des évolutions qui peuvent être variables, puisque comme beaucoup de maladies lysosomales, il existe un spectre continu de variations. Sa pathologie est un déficit d’une enzyme lysosomale qui s'appelle la sphingomyélinase acide qui est chargée du métabolisme de la sphingomyéline. C'est un composant essentiel des membranes cellulaires impliqué dans des processus de signalisation cellulaire par génération de céramide ; et donc quand on a un déficit en sphingomyélinase acide on a une accumulation de sphingomyéline et une diminution du céramide. Cette accumulation de sphingomyéline se fait principalement dans les macrophages, en particulier au niveau du foie, de la rate, des poumons, de la moelle osseuse et dans les formes de type A et AB, également dans les neurones. Cette accumulation à la carence en céramide va être responsable de modifications au niveau cellulaire avec de la fibrose de l'inflammation et une mort cellulaire.
Comme dans beaucoup de ces maladies, il y a un spectre de présentation clinique, un peu stratifiés arbitrairement et artificiellement en type A, AB et B. Dans le type A, c'est le la forme la plus sévère, ce qu'il faut retenir c'est qu'elle touche le jeune enfant et qu'elle s'accompagne d'une régression psychomotrice rapide ; à l'autre extrémité il y a le type B qui est moins sévère même s'il y a des formes très sévères du petit en ce sens qu'elle va toujours respecter le cerveau qui n’aura pas d'atteinte neurologique. Autant le type A a une évolution clinique stéréotypée autant les deux autres types peuvent avoir une évolution très variable d'un patient à l’autre. Le type A qui est stéréotypé c'est une maladie qui va se révéler généralement avant l'âge de 6 mois par des signes neurologiques discrets au début ça peut être une hypotonie légère et un ralentissement, une stagnation des acquisitions chez un enfant généralement de moins de 6 mois, puis il y aura une perte des acquisitions des troubles de déglutition. Sur le tableau viscéral, il y a avant tout une hépatosplénomégalie, plus une splénomégalie qu'une hépatosplénomégalie qui se présente généralement avant l'âge de 3 mois et dans certains cas elle peut être extrêmement monstrueuse et massive et dans d'autres cas rester relativement modérée. Sur le plan pulmonaire, il y a une pneumopathie interstitielle liée à la maladie à quoi se rajoutent des infections répétition et des pneumopathies d'inhalation. Un bon signe d'orientation au fond d'œil : c'est la tâche rouge cerise qui n'est pas vu que dans cette maladie lysosomale mais qui est un bon signe d'orientation au niveau de la macula ; et puis ces enfants ont un état neurologique de mauvaise qualité, ils vont avoir une irritabilité, des pleurs d'origine neurologique difficile à calmer ainsi que des troubles du sommeil. Sur le plan gastro-intestinal, il développe un ictère cholestatique, des difficultés alimentaires des difficultés de croissance, des vomissements, et finalement ils décèdent généralement avant l'âge de trois ans d'infections respiratoires. Ça, c'est pour vous montrer globalement que le développement psychomoteur est normal et l'examen néonatal est toujours normal, le développement psychomoteur initial est normal puis après ça stagne entre six et huit mois pour régresser ensuite dans tous les domaines. Le type B, donc l'autre extrémité du spectre, peut débuter dans l'enfance même le petit enfant, il y a des types B qui peuvent débuter avant l'âge d’un an mais ça peut aussi débuter à l'âge adulte. Les signes cliniques principaux c'est la splénomégalie et l’hépatosplénomégalie, sachant que la splénomégalie précède généralement l'hépatomégalie, l'atteinte pulmonaire peut être aussi un signe révélateur : c'est une pneumopathie interstitielle qui au départ est uniquement visible à l'imagerie puis ça va se compléter avec un essoufflement, des infections pulmonaires récurrentes, un bon moyen de déterminer la sévérité c'est la mesure de la DLCO car il y a une atteinte des échanges gazeux alors que le reste de la fonction pulmonaire peut être pendant très longtemps normal et ensuite vont apparaître possiblement un syndrome restrictif. Sur le plan osseux c'est une maladie qui va s'accompagner de douleurs osseuses et articulaires par le fait que les patients, et même des enfants jeunes, peuvent développer une ostéopénie voire une ostéoporose et avoir des fractures pathologiques chez l'enfant ; il y a un retard de maturation osseuse ; je vous ai montré un ralentissement de la croissance qui peut aboutir dans un certain nombre de cas à une petite taille à l'âge adulte et il y a également un retard pubertaire qui aggrave les choses. Sur le plan hématologique on a la répercussion de la splénomégalie, et puis également il y a une infiltration médullaire qui peut faire qu'on aboutit à une pancytopénie. Sur le plan cardiaque il peut y avoir des petites valvulopathies ; un bon marqueur de la maladie c'est la dyslipidémie avec l’HDL-cholestérol bas, c'est vraiment un bon signe d'orientation, puis ensuite la dyslipidémie, qui va se compléter avec une hypertriglycéridémie, puis une hypercholestérolémie avec les complications liées à cette dyslipidémie qui peuvent arriver. Sur le plan hépatique, ça va évoluer avec le temps, possiblement vers une fibrose hépatique une cytolyse hépatique comme avec ces enfants-là, puis une insuffisance hépatocellulaire avec des patients qui vont nécessiter dans certains cas une transplantation hépatique, une hypertension portale, et a très souvent des troubles digestifs à type de diarrhée. Le type AB globalement c'est exactement la même chose sur le plan viscéral mais il va apparaître à un moment donné, ou en même temps, ou plus tard, une atteinte neurologique variable, qui sera bien sûr plus légère que celle du type A et ces symptômes ils sont hétérogènes, ça peut être simplement une petite hypotonie et peut aller jusqu’à une régression psychomotrice. Les principales manifestations vont être une ataxie pendant l'enfance, des degrés variables de retard de développement psychomoteur, des difficultés d'apprentissage, ou une neuropathie périphérique ou chez les adultes des troubles psychiatriques. Dans tous les cas, dans une étude évaluant un certain nombre de patients, ce qui est ressorti quand-même c'est que 40% d'entre eux avaient soit un retard du développement, soit une régression du développement, soit des troubles d'apprentissage scolaire. Dans tous les cas, ces formes non A, que ça soit le type AB ou le type B, on retrouve une réduction de l'espérance de vie avec une durée de vie moyenne pour les patients atteints sans prise en charge sans traitement spécifique de 37 ans comparé à 79 ans pour la population générale. Les principales causes de décès sont pulmonaires, complications liées à l'évolution de l'insuffisance respiratoire par la pneumopathie interstitielle avec quelques fois des discussions de greffe de poumons, hépatiques avec les complications hépatiques, ensuite mais finalement beaucoup moins les problèmes de saignement.

Comment fait-on le diagnostic ?

La première chose c'est la suspicion clinique généralement pour les types non-A sur quand même une splénomégalie, quelquefois sur une atteinte d'une neuropathie interstitielle ou la confirmation du diagnostic se fait par le dosage de l'activité enzymatique sur un prélèvement sanguin ou sur un papier buvard France, et dans certains laboratoires, c'est le cas à Lyon par exemple, on peut faire les biomarqueurs : c'est-à-dire les lysosphingolipides, qui vont nous permettre d'élargir un peu le dépistage, ce qui veut dire que si on fait l'activité enzymatique alors on aura une réponse pour la sphingomyélinase, en faisant les sphingolipides on aura aussi une orientation pour une autre maladies rares à part entier, qui est Niemann-Pick de type C ou la maladie de Gaucher. L’intérêt aussi d'avoir la sphingomyéline c'est que c'est un marqueur qu'on peut suivre et que son taux aussi de départ est positivement corrélé à la gravité de la maladie et donc au risque d'évolution vers des complications plus rapidement. L'étude génétique elle, est faite après, cela prend toujours plus de temps qu'une étude d'activité enzymatique, elle est intéressante parce que dans un certain nombre de cas, ça nous permet quand même de prédire le phénotype, ce n’est pas toujours possible mais certaines mutations vont être forcément associées à type B et d'autres mutations forcément au risque d'apparition de manifestations neurologiques. 
Donc, cette maladie : c'est une maladie génétique, c'est une maladie rare, c'est du maladie lysosomale, c'est une maladie évolutive, et c'est une maladie avec un large texte phénotypique, liée à des variants pathogènes du gène SMPD1 qui entraine un déficit d'une enzyme appelée la sphingomyélinase acide, il en résulte une accumulation progressive de sphingomyéline, ce qui va entraîner des atteintes multiviscérales. Les manifestations principales sont la splénomégalie, l'hépatomégalie, la pneumopathie interstitielle, la thrombopénie, la dyslipidémie, l'ostéoporose, le retard de croissance, le retard pubertaire et l’atteinte neurologique dans les formes A ou B. Le type A a une détérioration neurologique rapide; malheureusement pas de possibilités thérapeutiques efficaces aujourd'hui, le type B associé à des manifestations viscérales progressives mais il n’y aura jamais d'atteinte neurologique, et le type AB: des atteintes neurologiques variables pouvant aller de choses plus de petites difficultés scolaires à des atteintes beaucoup plus importantes et évolutives.
Dans tous les cas, même si l'atteinte est moins rapide, il y a une mortalité accrue avec une réduction de l'espérance de vie par rapport à la population générale avec les principale cause de décès : complications respiratoires et hépatiques, une grosse splénomégalie, ou une splénectomie qui sont associées à une augmentation significative du risque de mortalité ; c'est une maladie où il ne faut pas faire de splénectomie, sauf si bien sûr on est obligé pour une hémorragie, et il existe une prise en charge spécifique, c'est-à-dire qu'au jour d'aujourd'hui un traitement enzymatique substitutif qui permet de modifier l'évolution de la maladie. 
Démonstration d’accelRare® en lien avec le cas clinique
[…] et donc, si on prend accelRare® comme on vous l'a expliqué […], vous allez voir le cas, avec les données cliniques du patient rentrées ici à l'âge de 7 ans, c'est-à-dire au moment de 7 ans où finalement, si vous vous rappelez bien on a une hépatosplénomégalie et un ralentissement de la vitesse de croissance. C’est ce que Étienne vous a présenté tout à l'heure pour y accéder.
On rentre l'âge du patient, ici c'est un garçon, on est à Nantes donc on met « Nantes », de là on peut rentrer les symptômes donc le symptôme de plaintes de la maman c'était le gros vent, on met donc gonflement abdominal, le ralentissement de la croissance, notre splénomégalie clinique, une hépato-splénomégalie clinique, la confirmation échographique d'une hépatosplénomégalie, la plainte principale c'est le gros ventre. On n’a pas de choses particulières à rajouter sur ces items-là. Il a des douleurs abdominales et il n’a pas d'autres signes qui rentre dans ce qui nous est demandé donc on peut continuer. Les douleurs, elles, sont diffuses, le gros ventre aussi. On n'a pas besoin de rajouter de choses ; et finalement, on ne lui a pas rentré d'examen complémentaire ; la maladie de Niemann-Pick de type B ou le déficit en sphingomyélinase acide ressortent. La maladie qui ressort avant est aussi une maladie de surcharge lysosomale.
Si on se remet et qu'on essaie de voir s'il y a 1 an on aurait pu finalement y arriver, et faire qu’il soit diagnostiqué sur le gros ventre et cette petite splénomégalie. Donc là on a l'âge de 1 an on a finalement que la plainte de la maman qui est ce gros ventre et on a une échographie qui nous a donné une splénomégalie. La plainte, c’est toujours le gros ventre, et finalement là on n’a rien, on n'a pas d'adénopathie associée en particulier, on n’a pas de douleur, on n’a pas de saignement, rien du tout, cet enfant n’a aucun autre problème, on n'a pas fait d'examen particulier ; et là vous voyez que ça sort aussi dans les cinq premiers. 
Potentiellement, et juste avec les symptômes de maman et la splénomégalie, il était possible d'évoquer le diagnostic et dans tous les cas d’aller rechercher ce diagnostic ou si on est frileux de le surveiller étroitement et d'écourter le délai de diagnostic.
accelRare® est un outil digital, comme cela vous a été présenté, d'aide au pré-diagnostic de maladies rares, et dans ce cas précis l'enfant aurait pu être adressé pour recherche de la maladie dès l'âge d'un an, afin de réduire l’errance diagnostique, d’éviter peut-être la naissance du petit frère et finalement, pour reprendre ce vous a déjà été dit, actuellement l'outil permet de diagnostiquer 270 maladies rares, il est prévu qu'il permette d’en diagnostiquer plus ultérieurement et 50 experts ont participé à la revue et ont testé ces maladies de façon à ce qu’elles sortent bien quand on rentre nos symptômes.
Voilà, merci pour votre écoute. »
Merci beaucoup Nathalie pour cette présentation très pratique et surtout pour la présentation de la maladie qui est effectivement rare mais il faut savoir y penser ; et puis encore une fois, mais je pense qu’Etienne vous l’a bien dit, n'hésitez pas à aller tester l’outil sur le stand Sanofi.