Médecine de précision en oncologie : concepts actuels et perspectives

Quels sont les principes de la médecine de précision en oncologie ?

La médecine de précision du cancer, c'est comprendre la biologie de la maladie, des anomalies moléculaires de la cellule tumorale et être capable de les traiter directement.¹

Et puis une autre composante qui est celle de l'immunologie des cancers, l'immunothérapie, qui résulte du même phénomène.

On a compris comment les cellules cancéreuses bloquaient le fonctionnement du système immunitaire. Et qu'en bloquant ces bloqueurs, en enlevant les freins qui sont mis par les cellules tumorales pour empêcher le système immunitaire de les reconnaître, on obtient des résultats thérapeutiques tout à fait remarquables.²

Et cela dans un très grand nombre de pathologies, à peu près tous les types de cancer qui ont été regardés ont un signal d'activité.

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Médecine de précision : en quoi consistent les essais cliniques ?

Les essais cliniques dans la médecine de précision en oncologie sont des essais cliniques assez classiques dans une certaine mesure, mais également très originaux.

Tout d'abord, il est important de rappeler que la quasi-totalité des nouveaux médicaments développés pour le traitement du cancer sont des traitements de médecine de précision.³ Aujourd'hui, si la majorité des patients reçoivent encore des chimiothérapies cytotoxiques, le nombre de traitements de médecine de précision du cancer a largement dépassé celui du nombre de chimiothérapies cytotoxiques.

Il n'y a pas un cancer du poumon, il y a des dizaines de cancers du poumon et chacun de ces cancers du poumon sont souvent une maladie rare.⁴

Les essais cliniques que nous faisions avant sur « comparons 2000 patients traités par A et 2000 patients traités par B » ne s'appliquent pas, ne peuvent pas être réalisés, et ne sont pas réalisables parfois du fait de la rareté des pathologies. Cela a imposé aux chercheurs de trouver d'autres manières de faire de la recherche avec la classique terminologie des essais dits BASKET, des essais « Panier ».⁵

Ces essais se proposent de traiter tous les patients qui présentent une même altération moléculaire. Par exemple, une mutation du gène B-RAF avec la classique mutation V600E qu'on rencontre dans à peu près tous les cancers. La question posée par ces essais va être : quels sont les inhibiteurs de B-RAF dans ces cancers qui présentent une mutation de ce même gène. Donc on va avoir un bras cancer du poumon, cancer du côlon et du rectum, leucémies, cancers du sein, ovaire, etc.^5,6

Puis on a un deuxième type d'études que l'on qualifie parfois d’ombrelle.⁷ Dans ce cas-ci, on va prendre par exemple des cancers du poumon, et on va attribuer à chaque patient présentant une mutation différente, un traitement spécifique de l'altération moléculaire qui est actionnable. 
Ce sont donc de nouvelles modalités de réalisation d'essais qui permettent de répondre à une question très profonde.

Nous ne sommes plus dans une situation où on connaît mal les maladies, on les connaît bien ! C'est un petit nombre de cancers qui vont bénéficier de ces traitements A, B ou C et on va les traiter ainsi. Si on ne fait pas ces essais-là, il est impossible de faire tous les essais qui seraient nécessaires sur chacune de ces maladies.

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Quels sont les nouveaux outils d’analyse moléculaire ?

Ils sont très nombreux. Globalement, la révolution du séquençage à haut débit a permis de mettre à disposition des patients porteurs d'une tumeur, d’un outil de séquençage de haut débit. Celui-ci permet de connaître le paysage des mutations.⁴

C'est important de se rappeler qu'en 2002, il avait fallu 2 milliards d'euros pour séquencer une personne. En 2023, il faut 1 000 € à peu près pour séquencer une personne.⁸

Et au lieu de le faire sur plusieurs années comme en 2002, aujourd’hui on le fait en 24 h.⁸ Donc la vitesse d'évolution des technologies est absolument vertigineuse. Je crois qu'il n'y a jamais eu cette magnitude de changement dans l'espèce humaine depuis qu'on fait de la science. 

Parmi les techniques d'analyse moléculaire de la tumeur chez un patient, un outil qui émerge de manière très puissante actuellement, c'est l'analyse de l'ADN tumoral circulant.⁹

De quoi s'agit-il ? Les cellules tumorales relarguent de l'ADN lorsqu'elles meurent et cet ADN peut devenir détectable dans le sang circulant. Il suffit d'utiliser des outils d'analyse qui sont suffisamment puissants pour aller le détecter. 

Une fois détecté, nous pouvons analyser cet ADN et faire un paysage des anomalies moléculaires des cellules tumorales. Cela permet de procéder à une simple prise de sang et de ne pas réaliser de biopsie.⁹

En quoi consiste le plan « médecine génomique 2025 » ?

Le plan France médecine génomique 2025 a été lancé en 2017. Son ambition est très simple, c'est de faire de la France l’une des grandes nations de la génomique, des tumeurs et des maladies rares. L'idée de fond est simple, c'est de mettre à disposition, en routine, pour le patient ou sa famille porteurs de maladie rare, pour le patient porteur d'un cancer, un outil d'analyse au plus haut niveau. En l'occurrence, le séquençage de l'ensemble du génome.⁸

On ne va pas séquencer 1 gène, 10, 500... c'est l'ensemble du génome que l'on va séquencer dans l'objectif de guider le traitement ou de guider la compréhension de la maladie pour les maladies rares. C'est un programme qui est très complexe, qui est national, qui a fait l'objet d'un appel d'offres.⁸

Pour du séquençage à haut débit, deux plateformes ont été identifiées. Une plateforme à Paris qui s'appelle SeqOIA et une plateforme sur Lyon qui s'appelle AURAGEN. AURAGEN est gérée sur cet établissement, des établissements voisins, des CHU et des centres de lutte contre le cancer que j'ai le privilège de diriger sur le plan scientifique.^10,11

Médecine de précision : enjeux majeurs et problématiques

Le premier enjeu est de trouver des traitements pour les anomalies moléculaires qui n'ont pour l'instant pas de traitement.

Il y a un deuxième enjeu qui est plus logistique, organisationnel, voire financier, mais qui est important. C'est : comment met-on à disposition ces outils de diagnostic pour tous les patients. Il y a le plan France médecine génomique qui le proposait mais cela représente quelques milliers de patients.⁸

On constate qu’aujourd’hui on a des outils technologiques qui ne sont peut-être plus totalement adaptés à notre médecine de précision du fait de cette fragmentation et de ces évolutions méthodologiques. La conséquence de cela, c'est que certains médicaments ne sont pas disponibles dans de nombreux pays (y compris la France) ou accusent parfois un retard pour la mise à disposition que n’ont pas les pays limitrophes.

Il faut que collectivement nous avancions pour pouvoir mettre à disposition et surtout suivre la vitesse d'évolution de la science dans de bonnes conditions.¹²

Les progrès technologiques qui sont procurés par les outils d'analyse moléculaire nous livrent un très grand nombre de données. Nous avons donc un enjeu autour du traitement de ces données car elles sont réellement massives. 

Les données d’analyse moléculaires viennent se percuter avec d'autres données massives que sont les données cliniques, les données d'imagerie ou les données d’anatomopathologie, qui représentent un très grand volume de données à l'échelle individuelle. 

Pour cela, les programmes et les recherches en intelligence artificielle sont extrêmement prometteuses. Ces outils d'apprentissage en profondeur, par exemple de lecture, d'analyse sémantique des textes, d'analyse d'images, nous permettent d'identifier des paramètres que l'on ne sait pas dans le cerveau humain. L'intelligence naturelle ne sait pas analyser à partir d'images et de lecture comparatives d'images sur des très grands nombres.¹²

Pour le futur des traitements médicaux, ça ne va pas remplacer le médecin. C’est illusoire à mon sens qu'il n'y ait pas une intervention humaine, ne serait-ce que pour nuancer la décision thérapeutique. Mais ce sera un outil d’affinement et d'accélération des processus de diagnostic et de traitement qui sera extrêmement important dans un futur quasiment immédiat ou proche en tout cas.¹³

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