Maladie de Fabry - test - Guide Complet pour les Professionnels de Santé

Les évolutions cliniques sont tous dues à l’accumulation des Gb3 et lysogb3 au sein des tissus. On observe une évolution temporellement prévisible, les symptômes neurologiques et cutanés survenant dans l’enfance tandis que les atteintes viscérales majeures Patient dans l’âge.

 

Manifestations Précoces (Enfance et Adolescence)

Les acroparesthésies sont souvent le premier signe, survenant à partir de 5-10 ans chez 60 à 80% des patients classiques. 

Ces douleurs neuropathiques (sous forme de netteté) sont vasomotrices, survenant au niveau des extrémités (mains, pieds), de type brûlures, fourmillement, et décharges électriques, souvent déclenchées par la chaleur, l’effort, le stress ou la fièvre.

Les crises douloureuses aigües (anc. ‘’crises de Fabry’’) se caractérisent par l’association des douleurs paroxystiques aux périodes de fièvre où se manifestent également des élévations de la vitesse de sédimentation. 

Rétrogressives à l’âge adulte, elles persistent chez 20-30% des patients. 

L’hypohidrose ou anhidrose (70-80% des cas) se manifeste par une intolérance à la chaleur et une fatigue chronique chez plus de 90% des enfants atteints. Ce défaut de sudation résulte de l’accumulation de graisses dans les glandes sudoripares.

Les angiokératomes, taches rouge-violet de 1-5 mm, groupées en “maillot de bain” entre nombril et genoux, apparaissent chez 70% des patients dès l’enfance. Ces lésions cutanées de couleur bleue caractéristique sont un signe d’appel.

Les troubles gastro-intestinaux (30-50% des cas) sont représentés par des douleurs abdominales postprandiales, des diarrhées, des nausées, et une satiété précoce, marquant la qualité de vie.

 

Atteintes Organiques Tardives

Néphropathie : La protéinurie apparaît dès 20-30 ans, évoluant vers l’insuffisance rénale chronique terminale chez 45-60% des hommes vers 50 ans. L’histologie des biopsies rénales présente, sur le plan podocytaire, des lésions podocytaires en “tufting” (disposition en touffes) pathognomoniques avec épaississement des membranes basales des capillaires glomérulaires.

Concernant la cardiopathie, l’hypertrophie ventriculaire gauche concentrique touche 50-60% des patients à 40 ans, l’IRM cardiaque montre un rehaussement tardif très typique (22). La fibrillation auriculaire (15-25%) et les blocs auriculo-ventriculaires (10%) sont fréquents, l’insuffisance cardiaque est la première cause de mortalité.

L’atteinte cérébrovasculaire se manifeste par un accident vasculaire cérébral ischémique survenant chez 10-15% des hommes avant 50 ans, en raison d’une vasculopathie dolichoectasiante. L’IRM cérébrale montre, dans bien des cas, une leucopathie sous-corticale asymptomatique.

Les manifestations cochléo-vestibulaires se traduisent par une hypoacousie neurosensorielle bilatérale progressive (25-40%), des acouphènes, des vertiges, qui apparaissent en moyenne vers 30 ans.

L’atteinte ophtalmologique se manifeste par la cornée verticillée (aspect tourbillonné observé à la lampe à fente) présente dans 75% des cas sans retentissement fonctionnel significatif.

 

Particularités chez la Femme Hétérozygote

Chez les femmes, le spectre clinique est très variable selon le schéma d’inactivation du chromosome X. 

À l’inverse des conceptions historiques, 75% des femmes hétérozygotes vont présenter des symptômes d’atteinte des organes, selon les antécédents familiaux, c’est-à-dire cliniquement significatifs.

Généralement, les manifestations apparaissent plus tardivement que chez les hommes, la prévalence des atteintes cardiaques est plus importante (40% d’hypertrophie ventriculaire gauche après 50 ans)). 

La néphropathie semble fréquente avec une atteinte glomérulaire, il s’y associe le plus souvent dans la population, des douleurs neuropathiques et parfois de la fatigue chronique comme dans la population générale.

Le sous-diagnostic est particulièrement préoccupant chez les femmes porteuses, souvent considérées à tort comme de simples « conductrices asymptomatiques ». Un bilan cardiologique, un suivi cardiologique et néphrologique est systématiquement nécessaire chez tout hétérozygote identifié.

Le diagnostic anticipé constitue un enjeu essentiel pour prévenir les complications non réversibles. La suspicion clinique doit être évoquée devant la triade acroparesthésies, hypohidrose, angiokératomes chez le jeune sujet, notamment s’il existe des antécédents familiaux.

Diagnostic Biochimique

Dosage de l’activité alpha-galactosidase A : Réalisé dans les leucocytes ou dans le plasma, il doit être demandé en première intention chez les hommes. 

Une activité nulle ou très faible (<1% de la normale) confirme le diagnostic de forme classique. Une activité comprise entre 1 et 30 % évoque une forme tardive.

Chez les femmes, ce dosage possède une sensibilité faible (environ 60 %) à cause de la lyonisation : une activité normale n’infirme pas le diagnostic. 

Le test génétique doit alors être demandé systématiquement. 

Dosage du lyso-Gb3 : Ce biomarqueur sérique ou urinaire présente une spécificité supérieure à 95 % lorsque le niveau dépasse 20 ng/mL. 

Son évolution corrèle à la sévérité de la maladie et est utile dans le suivi du traitement. Sa sécrétion augmentée chez une femme dont l’activité enzymatique est normale justifie le diagnostic initial suspecté.

Diagnostic génétique

Le séquençage du gène GLA a une place de choix, il est indispensable chez la femme et pour le conseil génétique familial. Les techniques mobilisées sont : le séquençage Sanger, le NGS (Next-Generation Sequencing), le MLPA pour détecter les délétions de grandes tailles.

Pour l’interprétation des variants, il est essentiel de s’adresser au centre de référence, avec distinction entre les variants pathogènes avérés, les variants à signification inconnue et les polymorphismes bénins. Certains variants comme p.A143T sont controversés.

Le dépistage familial du type systématique est réalisable après l’identification d’un cas index et permet le diagnostic des apparentés asymptomatiques et le suivi préventif.

 

Examens Complémentaires de Suivi

 

 

Par ailleurs, l'échographie rénale peut révéler des kystes parapyéliques caractéristiques. 

L’ECG recherche des troubles de conduction et des signes d’hypertrophie. 

L’échocardiographie recherche l’épaississement pariétal et l’évaluation de la fonction diastolique.

 

Traitements disponibles

La prise en charge est multimodale, c'est-à-dire qu’il existe des traitements spécifiques de l’enzyme déficiente associés aux traitements symptomatiques des complications.

Thérapies enzymatiques substitutives

Deux enzymes recombinantes sont disponibles en France :

Agalsidase alfa (Replagal®) : 0,2 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines. Produite en lignée cellulaire humaine.

Agalsidase beta (Fabrazyme®) : 1 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines. Produite en cellules CHO. 

L’efficacité documentée inclut : 

 

• réduction de l’accumulation tissulaire de Gb3, 
• amélioration des douleurs neuropathiques chez 60-70% des patients, 
• diminution de 30-50% de la protéinurie, 
• ralentissement du déclin de la fonction rénale, soit une réduction de 50% par rapport aux sujets non traités, 
• stabilisation de la cardiomyopathie 40-50% des patients.

 

L’initiation précoce permet un pronostic nettement meilleur, l'espérance de vie passant de 58 ans (non-traités) à >70 ans chez les hommes classiques traités précocement. 

L’efficacité est effectivement réduite si le traitement est initié après 40 ans ou en cas de fibrose établie.

Les événements perfusionnels (frissons, fièvre, céphalées) ont été notés chez 10-20% des patients et répondent à la prémédication. 

L’apparition d’anticorps neutralisants (20-40% des patients) pourrait également ne pas contribuer au bon effet thérapeutique. 

 

Thérapies Innovantes

Migalastat (Galafold®) : Ce chaperon pharmacologique oral (123 mg un jour sur deux) stabilise certaines formes mutantes de l’enzyme et améliore son trafic vers les lysosomes. 

Réservé aux patients porteurs de mutations “sensibles” (30-50% des variants), il constitue une alternative à l’enzymothérapie et a démontré sur 5 ans une stabilisation de la fonction rénale et de la fonction cardiaque.

Thérapie génique : Des essais de phase 1/2 utilisant des vecteurs AAV porteurs du gène GLA montrent une expression enzymatique durable après une seule injection ; les résultats préliminaires sont encourageants.

Thérapie de réduction de substrat : Le venglustat, inhibiteur de la synthèse du Gb3, fait l’objet d’essais de phase 3 dans les formes avec atteinte rénale.

 

Traitements Symptomatiques

Douleurs neuropathiques : Carbamazépine, gabapentine ou prégabaline constituent les traitements de première intention, efficaces chez presque 70% des patients. L’évitement des facteurs déclenchants (chaleur, exercice intense) complète la prise en charge.

Néphroprotection : Les IEC ou les ARA2 diminuent la protéinurie et ralentissent la progression vers l’insuffisance rénale. Le contrôle tensionnel strict est indispensable.

Cardioprotection : Bêta-bloquants et antiarythmiques selon l’anomalie rythmique. Pacemaker en cas de blocus auriculo-ventriculaire avancé.

Suppléance rénale : Hémodialyse ou dialyse péritonéale en cas d’insuffisance rénale terminale. La transplantation rénale donne d’excellents résultats, le greffon n’étant pas altéré par le déficit enzymatique du receveur.

Étant donné l'absence de traitement curatif de prévention primaire pour cette maladie génétique, les approches de prévention se concentrent sur un diagnostic précoce et la minimisation des complications.

Conseil génétique : Il est essentiel pour toutes les familles touchées. Ce processus aide à identifier les membres de la famille à risque et propose des options adaptées pour la reproduction.

Diagnostic prénatal : Le séquençage du gène GLA à partir d'échantillons de villosités choriales (entre 11 et 13 semaines d'aménorrhée) ou d'amniocentèse (entre 15 et 17 semaines) permet de vérifier le statut génétique du fœtus. Un diagnostic prénatal non invasif basé sur un échantillon sanguin maternel est également en cours de développement.

Diagnostic pré-implantatoire : Pour les couples à risque qui souhaitent prévenir la transmission, la fécondation in vitro (FIV) avec sélection d'embryons non porteurs représente une solution viable.

Dépistage familial : Après qu'un cas a été diagnostiqué, ce dépistage systématique permet de repérer les membres asymptomatiques de la famille et de débuter une surveillance ainsi qu’un traitement préventif si nécessaire.

Dépistage néonatal : Réalisé par spectrométrie de masse à partir de sang séché (test de Guthrie), ce dépistage est déjà implémenté dans certains pays. Sa sensibilité est de 100 % pour les formes masculines classiques.

Prévention secondaire : L'introduction précoce d'un traitement enzymatique chez les enfants présentant des symptômes (dès 5 à 8 ans), ou chez ceux qui sont présymptomatiques, contribue à stabiliser l'évolution de la maladie, comme le montrent les essais cliniques pédiatriques.

Les complications sont la principale source de morbidité et mortalité ; il importe donc de bien surveiller ces complications et d’intervenir précocement en thérapeutique.

Complications Rénales

L’insuffisance rénale chronique terminale avec besoin de dialyse survient chez 45-60 % des hommes classiques âgés d’une quinzaine d’années. 

Une protéinurie massivement élevée peut survenir et alors évoluer vers un syndrome néphrotique avec ses conséquences.

La microalbuminurie précoce, parfois dès 20 ans pour 50 % des patients, est un marqueur pronostique et également une cible thérapeutique. De même, pour les femmes, la microalbuminurie peut survenir dans 20-30 % des cas avec une élévation significative.

La transplantation rénale offre de bons résultats avec une survie du greffon éventuellement comparable à la population générale, le traitement enzymatique substitutif devant rester impérativement en cours afin de protéger les autres organes.

Complications Cardiovasculaires

La mort subite par arythmie maligne est un risque majeur, justifiant le suivi par Holter régulier et discussion de son implantation dans certains cas.

L’insuffisance cardiaque réfractaire sur cardiomyopathie hypertrophique évoluée peut justifier une transplantation cardiaque. L’infarctus précoce du myocarde ici est infraclinique et indépendant des facteurs de risque cardiovasculaire classique du fait d’une atteinte des coronaires.

Les complications cardiaques sont la première cause de décès (40 %), suivies des complications rénales (20 %) et enfin par les complications cérébrovasculaires (10 %).

Complications Neurologiques

10-15 % des hommes aveugles et de moins de 50 ans peuvent être atteints d’un AVC ischémique. A ce jour et selon le mécanisme (cardio-embolique ou lacunaire) il faut discuter de leur nécessité.

La surdité neurosensorielle bilatérale atteignant progressivement les patients retentit sur la qualité de la vie de ces patients et peut nécessiter une aide auditive.

Les douleurs neuropathiques réfractaires à un traitement conventionnel justifient parfois de rechercher une prise en charge dans certains centres dits de la douleur.

La répartition en deux formes phénotypiques est principalement guidée par l’activité résiduelle de l’enzyme et l’âge d’apparition des manifestations cliniques dans l’évaluation des malades :

La forme classique

Dans la forme classique, l’absence totale d’activité de l’enzyme alpha-galactosidase A est généralement acquise durant l’enfance ou l’adolescence chez le garçon hémizygote. 

Le tableau clinique associe des douleurs neuropathiques dès le début, des angiokératomes, une hypohidrose, ainsi qu’une atteinte rénale évoluant vers l’insuffisance rénale terminale vers 40-50 ans, une cardiomyopathie hypertrophique et un accident vasculaire cérébral ischémique précoce.

La forme tardive

Associée à une activité enzymatique résiduelle partielle (alias résiduelle > 1-5 % d’activité), la forme, qui atteint essentiellement les adultes après 40 ans, fait surtout état d’une atteinte cardiaque (hypertrophie du VG, arythmies) sans symptômes systémiques précoces, est beaucoup plus fréquente chez les femmes et peut être révélée tardivement.

Les formes atypiques de la maladie chez les femmes

Si l’inactivation aléatoire du chromosome X (lyonisation) explique la variabilité très importante des formes d’expression clinique de la maladie, 75% des femmes hétérozygotes peuvent présenter des symptômes cliniques significatifs. 

Mais ceux-ci peuvent tantôt être absents, tantôt très sévères : le suivi des hétérozygotes est donc systématique et spécialisé.

Au cœur de cette maladie se trouve le déficit en alpha-galactosidase A, enzyme lysosomale codée par le gène GLA localisé sur le chromosome X à la position Xq21.3-q22, et responsable de la dégradation des glycosphingolipides neutres (sphingolipides à résidu galactose terminal).

L’accumulation intracellulaire de Gb3 et de son dérivé lyso-Gb3 dans les lysosomes des cellules cibles (endothéliales, podocytes, cardiomyocytes, neurones), provoque dysfonction mitochondriale, stress oxydatif, inflammation chronique et apoptose, conduisant à la fibrose irréversible de ces tissus/organes.

 

 

 

Transmission Génétique

Le mode de transmission lié au chromosome X fait que les hommes hémizygotes sont souvent plus sévèrement atteints. 

Les mères porteuses transmettent le gène muté à 50 % de leurs enfants : les fils développent la forme classique et les filles sont hétérozygotes ; le phénotype des femmes est variable en fonction du rapport de cellules exprimant le chromosome X normal versus le chromosome X muté dans un même organe, en lien avec l’inactivation aléatoire du chromosome X (lyonisation). 

Pour les femmes, plus de 1 000 variants pathogènes du gène GLA sont décrits, dont des faux-sens, des non-sens, des délétions et des insertions. 

Certaines mutations missense conservant une activité résiduelle sont associées aux formes tardives, tandis que les mutations tronquantes produisent le plus souvent les formes classiques sévères.

Épidémiologie Clinique

Sa prévalence, qui varie selon les études, semble-t-il, entre 1/15 000 et 1/117 000 naissances, témoigne vraisemblablement d’un sous-diagnostic majeur. 

En effet, les programmes de dépistage néonatal prévoient une fréquence plus élevée que celle des cas cliniques. 

La moyenne du délai diagnostique entre l’apparition des premiers symptômes et le diagnostic s’établit à 15-20 ans, ce qui illustre le manque de sensibilisation des professionnels de santé aux premiers signes d’appel de la maladie, surtout chez la femme, le diagnostic étant établi en moyenne à 50 ans contre 35 ans chez l’homme.