État des lieux de la médecine de précision en oncologie en France

Bonjour, je m'appelle Martine Perez, je suis médecin et journaliste. 
Bienvenue dans ce nouvel épisode de Campus Cantine. 

Aujourd'hui, j'ai croisé le Docteur Joana Mourato-Ribeiro. À sa table, nous en profitons pour parler de l'avenir de la médecine de précision en oncologie. Un sujet passionnant aux nombreuses perspectives. 

Docteur Ribeiro, bonjour. Je rappelle que vous êtes oncologue médicale à l'Institut Gustave-Roussy (IGR).

Alors pour commencer, pouvez-vous nous faire un bref état des lieux de la médecine de précision en oncologie aujourd'hui ? Où en sommes-nous ?

Tout d'abord, je pense qu'il faut souligner que toutes les avancées en matière de médecine de précision que nous connaissons aujourd'hui n’ont été possibles que grâce aux progrès scientifiques dans la compréhension de la base moléculaire du cancer, qui est fondamentalement une maladie génétique. Ces progrès ont conduit au développement de nouveaux médicaments qui ont été conçus d'une manière plus rationnelle. 

Le traitement du cancer est donc radicalement transformé par la double influence : de la technologie génomique et du développement plus rationnel des médicaments. 

La médecine de précision aujourd'hui, permet de choisir des traitements plus ciblés dans le cadre du traitement du cancer métastatique. En 2018, les médicaments dépendant de biomarqueurs représentaient 42 % des approbations de la FDA américaine, soit un doublement par rapport à 2014.¹ Et si je peux vous donner un exemple très concret pour le cancer du poumon, on a aujourd'hui 10 sous-types de cancers du poumon différents², basés sur les caractéristiques moléculaires. Ça nous permet de donner des traitements plus ciblés et d’augmenter vraiment la survie de ces patients. Et ça, c'est un exemple d'une maladie qui a changé complètement avec les données de la biologie moléculaire.

La médecine de précision a aussi permis d'accélérer le développement des médicaments. On estime qu’en 2018, plus de 90 % des médicaments oncologiques en développement dépendent de biomarqueurs.³

Il y a aussi la médecine de précision dans le cadre du traitement des patients atteints d'un cancer précoce. Je peux vous donner un autre exemple, dans le cancer du sein, on a aujourd'hui des tests génomiques que nous pouvons utiliser. Grâce à ces tests génomiques, nous pouvons omettre la chimiothérapie à environ 30 % des patients. Donc c'est vraiment un avantage pour les patients, très pratique, qu'on a aujourd'hui grâce à la médecine de précision. 

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Alors aujourd'hui, en pratique, en France, qui peut bénéficier de cette médecine de précision en oncologie ?

On peut en bénéficier soit dans le cadre d'une pratique clinique courante pour laquelle on a des cibles qui sont déjà établies, pour laquelle on a des traitements qui sont déjà approuvés. Un exemple comme je vous l’ai dit tout à l'heure, c'est le cancer du poumon. Donc en France, on peut aller à l’hôpital et on va avoir un profilage moléculaire.⁴

Après, une autre façon d'avoir un traitement plus personnalisé, c'est d'avoir des essais cliniques. Et un exemple, c'est le programme Prism à l’IGR (Institut Gustave-Roussy).⁵ On prend des patients qui sont référencés dans différents hôpitaux, on peut leur faire un profilage moléculaire. Et s’il y a une étude clinique, on peut leur offrir la possibilité d'aller dans une étude clinique.

Donc, soit dans la pratique clinique pour quelques cancers, notamment poumon, cancer du sein, soit dans le cadre des études cliniques. 

Vous participez à des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) dites « moléculaires » à l'Institut Gustave-Roussy. Alors, en quoi ça consiste ? C'est quand même très innovant.

Oui, oui, c'est très intéressant ces réunions de concertation pluridisciplinaire. Elles rassemblent des oncologues, des biologistes, des pathologistes, des généticiens. Elles permettent de déterminer la stratégie thérapeutique la plus adaptée à chaque patient selon les caractéristiques moléculaires de la tumeur. Et ça peut orienter le patient vers un essai clinique ou peut-être vers un médicament qui est disponible par exemple dans le cadre d'un programme d'accès précoce.⁶

En effet à l’IGR, nous avons l’opportunité de faire le séquençage de la tumeur et de cette façon, nous pouvons faire ce qu'on appelle le portrait moléculaire de la tumeur.

Donc ces RCP sont dédiées et réservées aux patients avec un cancer métastatique, ça c'est la première chose, quel que soit l'organe primaire.

Nous avons deux stratégies différentes pour faire le séquençage de la tumeur.

On peut faire le portrait moléculaire sur le tissu. Par exemple, pour une personne qui a un cancer du sein, on peut avoir un petit peu de tissu et faire le séquençage.

Ou on peut faire une analyse d'un prélèvement sanguin, ici nous allons recueillir l'ADN tumoral qui est circulant dans le sang du patient à ce moment-là. Et ça, c'est un portrait de la tumeur qui est plus récent, alors que les prélèvements tumoraux peuvent être anciens : ils peuvent être réalisés un à dix ans auparavant. Donc comme la maladie métastatique est très dynamique, elle change très rapidement, avec l’ADN tumoral circulant nous sommes au plus près de l'évolution de la maladie. Après, il y a d’autres avantages, faire un prélèvement sanguin est aussi moins invasif et plus rapide. Il peut être répété plusieurs fois au cours de l'évolution de la maladie.

Et donc à l’IGR, nous organisons ces RCP moléculaires chaque semaine, pour environ 60 patients qui ont été repérés comme porteurs des altérations pour lesquelles une étude clinique ou un traitement doit être discuté. Nous essayons de trouver des essais cliniques et aujourd'hui, on appelle cela des essais cliniques « BASKET », qui sont des essais cliniques dans lesquels l'inclusion des patients est faite autour des altérations moléculaires de la tumeur.⁷ Ce n'est pas comme les essais cliniques classiques dans lesquels l'inclusion a été plutôt faite autour de l'organe qui était atteint.

Donc c'est ce que nous faisons à nos RCP moléculaires.

Alors, d'un point de vue thérapeutique, quels bénéfices peuvent tirer les patients concrètement de ces essais cliniques ?

Je crois que nous pouvons réfléchir aux avantages des profilages moléculaires sur deux plans de la prise en charge d'une personne avec un cancer métastatique ; c'est l'utilité clinique et après, il y a un autre côté, c’est l'amélioration de la survie, ça veut dire le bénéfice clinique.

Pour l’utilité clinique, le séquençage de la tumeur de l'ADN est de plus en plus utilisé dans la pratique clinique parce que ça permet d'augmenter l'inclusion des patients avec un cancer métastatique dans des essais cliniques. Ça c'est la première chose. 

Et on a déjà des premières données de notre expérience à l’IGR. 

Entre décembre 2020 et novembre 2021, donc pendant à peu près un an, on a inclus presque 1800 patients. On a un délai médian pour obtenir le résultat du séquençage, de moins de douze jours, donc c'est très rapide. Après, les résultats ont été contributifs à presque 94 % des patients. Pour 64 % de ces patients, on a au moins une cible qui est exploitable, pour laquelle on peut proposer un essai clinique et pour laquelle on peut proposer un traitement ciblé.⁸

Après, pour les améliorations des résultats cliniques. Je crois que dans le cancer du sein, on a une grande étude, qui est une étude française menée pour plusieurs centres de lutte contre le cancer. Elle a évalué l'efficacité de cette analyse du génome et a trouvé qu'un traitement basé sur le profil génomique pour les personnes avec un cancer du sein métastatique est plus efficace que la chimiothérapie.⁹

Donc, dans le cancer du sein, on a déjà montré l'utilité clinique : ça donne une survie plus grande aux patients. Dans le cancer gynécologique aussi. Dans le cancer de l'ovaire, si on trouve des mutations BRCA, on peut utiliser des thérapies ciblées avec des inhibiteurs PARP.¹⁰ Dans le cancer de l'endomètre par exemple, 30 % des cancers de l’endomètre ont une altération génomique qu’on appelle l’instabilité de microsatellites.¹¹ Ce sont des tumeurs qui vont avoir plusieurs erreurs de réplication dans leur ADN et ça rend la tumeur très sensible à l’immunothérapie. Donc on peut vraiment augmenter la survie de ces patients avec l'utilisation d’une immunothérapie. C'est comme ça qu'on doit les identifier. 

Après le cancer du poumon, on en a déjà parlé. C'est vraiment un cancer dans lequel la médecine de précision a changé beaucoup de choses. 

Et je voudrais finir juste avec le cancer digestif. Par exemple, le cholangiocarcinome est un cancer qui est rare mais très agressif. On n'a pas beaucoup de traitements disponibles, ils ne marchent pas très bien. Et aujourd'hui, on sait que pour le cholangiocarcinome, on doit toujours essayer de chercher une altération FGFR2 ou une mutation IDH.¹² Ce sont des altérations qui rendent les tumeurs très sensibles à des thérapies ciblées. Et ça, c'est une autre chose qui a changé la survie des patients. Donc, je crois qu'il y a un volume croissant de données sur l’utilité clinique, mais aussi sur le bénéfice que ça apporte aux patients.

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Si on parle maintenant de prévention, en quoi la médecine de précision peut-elle être utile en prévention ?

La médecine de précision permet, depuis plusieurs années, d'identifier d’éventuelles prédispositions génétiques pour des maladies comme le cancer du sein, de l’ovaire… ça ce n'est pas nouveau. 

Mais pour les autres patients, il y a des efforts pour développer des outils ou des algorithmes d’évaluation de risques qui sont basés sur de nombreuses informations, soit une information génétique qu’on appelle polymorphisme génétique - qu’on peut trouver par exemple pour un prélèvement salivaire - mais aussi des données liées au microbiote, des données liées à la sphère familiale... aux données de vie quotidienne. 

Ces données sont en train d'être incorporées dans des scores qui permettent de proposer à une personne, une surveillance plus personnalisée.

On a un exemple ici en France, l’étude MyPeBS (My Personal Breast Screening). C'est une étude internationale, financée par l'Union européenne, qui est promue par la France, mais il y a des personnes qui sont en train d'être incluses en Belgique, Italie, Israël... Le but de cette étude est de comparer une stratégie de dépistage du cancer du sein personnalisée en fonction du risque individuel - parce que chaque personne a son propre risque - par rapport à un dépistage standard.¹³

Dans le dépistage standard qu’on a aujourd’hui, les femmes sont dépistées de la même manière. Or, les femmes ne sont pas toutes identiques. Donc ça, c'est une étude prometteuse pour améliorer le dépistage du cancer du sein. Et l’estimation du risque, il est aussi fait avec de nombreuses données. 

Après, il y a une autre chose que l'on peut ajouter, peut-être dans le futur, c’est l’apport de l'intelligence artificielle. Actuellement, on en a en parallèle une voie de développement de nouvelles méthodes d'intelligence artificielle qui analysent par exemple les images de mammographie et qui peuvent, avec ces données, prédire le risque individuel de chaque personne. 

Donc, peut-être qu’on va pouvoir utiliser d’autres informations que celles qu’on est déjà en train d’établir et d’étudier avec l'étude MyPeBS. 

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Qu'est ce qui peut nous permettre d'aller plus loin dans le futur ?

Je crois que nous avons encore du chemin à parcourir pour comprendre plus précisément la biologie du cancer, et ça c'est fondamental pour avancer. Mais l'intelligence artificielle et le volume croissant de données génomiques cliniques qu’on a, je crois, vont nous aider.

La médecine de précision, elle, peut aider et apporter des choses très importantes, par exemple pour prédire la toxicité.

Une partie importante de l'application de la médecine de précision est en rapport avec la toxicité des médicaments. Par exemple, pour la toxicité en immunothérapie, aujourd'hui, on a plusieurs études en cours qui sont en train d’étudier les données des patients qu’on peut utiliser pour savoir quels sont les patients qui ont un risque accru de toxicité. 

La prévention on en a déjà parlé. 

Je crois qu’un autre côté très intéressant de la médecine de précision, c'est pour le diagnostic précoce. La recherche de l'ADN tumoral pour diagnostiquer un cancer quand il est encore invisible à l'imagerie. 

Lors de l’ESMO, le congrès majeur européen du cancer, a été publiée une étude qui s'appelle PathFinder. C'est une étude qui a testé cette façon de diagnostiquer plus précocement le cancer avec un prélèvement sanguin et un test d’ADN circulant de la tumeur qui a détecté un signal de cancer chez environ 1,5 % des 6000 patients ; 6000 personnes âgées de 50 ans et plus, qui n'étaient pas connues pour avoir un cancer. Elles n'avaient pas un symptôme, elles n'avaient pas une altération de l'imagerie. La seule chose est qu'ils ont eu un prélèvement sanguin et on a détecté des ADN circulants.¹⁴

Le cancer a été confirmé chez 38 % des personnes dont les tests étaient positifs.¹⁴ Donc les résultats sont une première étape, je crois que c'est important, mais je pense que dans les années à venir, nous aurons une augmentation très significative de données dans ces domaines et, j'espère, une plus grande application pratique. 

Après, il y a par exemple le microbiome. Les données du microbiome - les bactéries qu’on a dans le tube digestif - qui commencent à changer le risque d’avoir un cancer. Comment ça peut changer la réponse à un traitement ? Ça va être une autre perspective de la médecine personnalisée que je trouve très intéressante. 

Et pour finir, la portée de la médecine de précision et toutes les technologies génomiques peuvent mener au développement de vaccinations oncologiques personnalisées. Parce qu’aujourd’hui, on trouve du développement de vaccination sur le type de mutation de chaque cancer. Mais c'est très difficile parce que le répertoire des mutations d'un cancer est très grand. 
Donc toutes ces applications génomiques, tous ces outils d'intelligence artificielle, vont nous aider à identifier la mutation qui est la bonne pour développer des vaccins. 

Donc on est en train de tester pour la première fois dans une grande étude, une vaccination. Ça, je crois que c'est aussi très intéressant. 

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Merci beaucoup Docteur Joana Mourato Ribeiro, c'est passionnant ! On attend la suite avec impatience et le résultat de toutes ces études dont vous nous avez parlé. Merci beaucoup.