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Control de la hemoglobina glicosilada, productos de glicosilación avanzada e inflamación en la enfermedad renal diabética

La enfermedad renal diabética forma parte de las complicaciones microangiopáticas más severas de la diabetes mellitus, y es en la actualidad la primera causa de enfermedad renal crónica (ERC) avanzada con requerimiento de tratamiento sustitutivo renal.

Las alteraciones del metabolismo óseo mineral relacionadas con la ERC van más allá del hueso, y se consideran un trastorno sistémico, que incluye al sistema cardiovascular y tiene un gran impacto sobre la morbimortalidad de los pacientes con ERC1. A los factores de riesgo cardiovascular clásicos, como obesidad, dislipemia, diabetes mellitus, hipertensión y tabaquismo, se añade la hiperfosfatemia, con un papel central en la inducción de la calcificación vascular2 entre otros factores no tradicionales, como la inflamación y el estrés oxidativo (Figura 1).

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Figura 1. Factores de riesgo tradicionales y no tradicionales de morbilidad y mortalidad cardiovascular en la enfermedad renal crónica.
FGF-23: factor de crecimiento fibroblástico 23.

El sevelámero es un quelante de fosfato no absorbible, libre de calcio, que se une al fosfato en el tracto gastrointestinal, disminuyendo su absorción y reduciendo la concentración sérica de mismo3. Está indicado para el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con ERC, aunque muchos estudios han demostrado que tiene además efectos pleiotrópicos en estos pacientes, como la reducción del daño endotelial, los niveles de lípidos séricos, las endotoxinas inflamatorias y la hemoglobina glicosilada (HbA1C)4-8.

El mecanismo hipoglucemiante potencial del sevelámero se debe a la capacidad de secuestro de ácidos biliares9 hasta su entrega al colon rico en células L (Figura 2), lo que al activar al receptor de membrana G-protein-coupled bile acid receptor (TGR5) desencadena la secreción endógena de péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)10, por lo que el aumento de la secreción de GLP-1 depende del incremento en la concentración de ácidos biliares en la luz intestinal. El GLP-1 se produce en respuesta a la ingesta de alimentos y se metaboliza rápidamente, para luego inactivarse por la enzima dipeptidil peptidasa (DPP4). Los efectos hipoglucemiantes del GLP-1 están mediados por un aumento de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagón y un efecto supresor del apetito y de la ingesta de alimentos, debido a la estimulación de las fibras nerviosas sensoriales aferentes vagales en la mucosa intestinal y el hígado, proyectándose así hacia el hipotálamo y hacia órganos diana como el páncreas11.

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Figura 2. Mecanismo hipoglucemiante propuesto para el sevelámero.
GLP-1: péptido similar al glucagón tipo 1.

Bajo este sustrato fisiológico teórico, el sevelámero ha demostrado reducir la HbA1c9,12-16 sin afectar a la glucosa plasmática en ayunas, lo que indica que las reducciones en la glucosa plasmática postprandial pueden contribuir de manera importante a la mejora observada en el control glucémico general. Esto podría ser compatible con una mayor secreción posprandial de GLP-1 provocada por el sevelámero.

Otro efecto beneficioso del sevelámero es la reducción de los niveles de biomarcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva, la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral alfa17-19 y los niveles de endotoxinas20-23. Los resultados de varios estudios han demostrado que estos marcadores están asociados con la severidad de la ERC24,25. Existen tres mecanismos por los cuales el sevelámero ejerce esta acción:

  • A través de sus propiedades de unión a ácidos biliares, reduce la absorción gastrointestinal de factores que están involucrados en la inflamación sistémica.
  • Indirectamente, estabilizando y reduciendo las placas ateroscleróticas26.
  • Mediante su impacto en la homeostasis intestinal y la absorción de los productos finales de glicación avanzada (AGE) de la dieta14,27. Este efecto se debe a la unión de los AGE en el contenido intestinal y la eliminación de estos, en lugar del efecto sobre los ácidos biliares y la absorción de fosfato.

La formación de AGE es parte del metabolismo normal, pero si se forman niveles más altos de AGE en los tejidos y en la circulación, promueven el estrés oxidativo y la inflamación28,29.
Por todo lo expuesto, podemos afirmar que el tratamiento para la hiperfosfatemia con sevelámero va a tener un beneficio añadido en la disminución de la HbA1c a través del aumento postprandial de GLP-1, además de la reducción de marcadores inflamatorios y la absorción de los productos de glicación avanzada, lo que en conjunto puede mejorar el perfil cardiovascular de los pacientes con ERC.

 

Autores

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Dra. Mara Lisbet Cabana Carcasi
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Girona Dr. Josep Trueta. Girona.

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Dr. Jordi Calabia
Jefe de servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Girona Dr. Josep Trueta. Girona


 

Actualidad científica en Enfermedad Renal Crónica

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Referencias
  1. Fujii H, Joki N. Mineral metabolism and cardiovascular disease in CKD. Clin Exp Nephrol. 2017;21(Supl 1):53-63.
  2. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, Gao Z, Curhan G; Cholesterol And Recurrent Events Trial Investigators. Relation between serum phosphate level and cardiovascular event rate in people with coronary disease. Circulation. 2005;112(17):2627-33.
  3. Food and Drug Administration. Highlights of prescribing information: Renvela (sevelamer carbonate). [Ficha técnica]. FDA; 2000.
  4. Rodríguez-Osorio L, Pazmiño Zambrano D, Gracia-Iguacel C, Rojas-Rivera J, Ortiz A, Egido J, et al. Use of sevelamer in chronic kidney disease: beyond phosphorus control. Nefrología. 2015;35(2):207-17.
  5. Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Emerging effects of sevelamer in chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res. 2013;37(1):24-32.
  6. Rastogi A. Sevelamer revisited: Pleiotropic effects on endothelial and cardiovascular risk factors in chronic kidney disease and end-stage renal disease. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2013;7(6):322-42.
  7. Nikolov IG, Joki N, Maizel J, Lacour B, Drüeke TB, Massy ZA. Pleiotropic effects of the non-calcium phosphate binder sevelamer. Kidney Int Suppl. 2006;(105):S16-23.
  8. Lin YF, Chien CT, Kan WC, Chen YM, Chu TS, Hung KY, et al. Pleiotropic effects of sevelamer beyond phosphate binding in end-stage renal disease patients: A randomized, open-label, parallel-group study. Clin Drug Investig. 2011;31(4):257-67.
  9. Handelsman Y. Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34 Supl 2(Supl 2):S244-50.
  10. Brønden A, Albér A, Rohde U, Gasbjerg LS, Rehfeld JF, Holst JJ, et al. The bile acid-sequestering resin sevelamer eliminates the acute GLP-1 stimulatory effect of endogenously released bile acids in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):362-9.
  11. Aaboe K, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ. GLP-1: Physiological effects and potential therapeutic applications. Diabetes Obes Metab. 2008;10(11):994-1003.
  12. Basutkar RS, Varghese R, Mathew NK, Sankar Indira P, Viswanathan B, et al. Systematic review and meta-analysis of potential pleiotropic effects of sevelamer in chronic kidney disease: Beyond phosphate control. Nephrology. 2022;27(4):337-54.
  13. Brønden A, Hansen M, Sonne DP, Rohde U, Vilsbøll T, Knop FK. Sevelamer in a diabetologist’s perspective: A phosphate-binding resin with glucose-lowering potential. Diabetes Obes Metab. 2015;17(2):116-20.
  14. Vlassara H, Uribarri J, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Post J, et al. Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation, and advanced glycation end products in diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(6):934-42.
  15. Hasan J. Sevelamer HCl-Induced Spontaneous Hypoglycemia: A Case Series. EC Pharmacology and Toxicology. 2019:277-80.
  16. Yubero-Serrano EM, Woodward M, Poretsky L, Vlassara H, Striker GE; AGE-less Study Group. Effects of sevelamer carbonate on advanced glycation end products and antioxidant/pro-oxidant status in patients with diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(5):759-66.
  17. Yamada K, Fujimoto S, Tokura T, Fukudome K, Ochiai H, Komatsu H, et al. Effect of sevelamer on dyslipidemia and chronic inflammation in maintenance hemodialysis patients. Ren Fail. 2005;27(4):361-5.
  18. Shantouf R, Budoff MJ, Ahmadi N, Tiano J, Flores F, Kalantar-Zadeh K. Effects of sevelamer and calcium-based phosphate binders on lipid and inflammatory markers in hemodialysis patients. Am J Nephrol. 2008;28(2):275-9.
  19. Ferramosca E, Burke S, Chasan-Taber S, Ratti C, Chertow GM, Raggi P. Potential antiatherogenic and anti-inflammatory properties of sevelamer in maintenance hemodialysis patients. Am Heart J. 2005;149(5):820-5.
  20. Sun PP, Perianayagam MC, Jaber BL. Sevelamer Hydrochloride Use and Circulating Endotoxin in Hemodialysis Patients: A Pilot Cross-Sectional Study. J Ren Nutr. 2009;19(5):432-8.
  21. Sun PP, Perianayagam MC, Jaber BL. Endotoxin-binding affinity of sevelamer: A potential novel anti-inflammatory mechanism. Kidney Int Suppl. 2009;(114):S20-5.
  22. Perianayagam MC, Jaber BL. Endotoxin-binding affinity of sevelamer hydrochloride. Am J Nephrol. 2008;28(5):802-7.
  23. Stinghen AEM, Gonçalves SM, Bucharles S, Branco FS, Gruber B, Hauser AB, et al. Sevelamer decreases systemic inflammation in parallel to a reduction in endotoxemia. Blood Purif. 2010;29(4):352-6.
  24. Lee BT, Ahmed FA, Lee Hamm L, Teran FJ, Chen CS, Liu Y, et al. Association of C-reactive protein, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-6 with chronic kidney disease Epidemiology and Health Outcomes. BMC Nephrol. 2015;16:77.
  25. Liu C, Li H. Correlation of the severity of chronic kidney disease with serum inflammation, osteoporosis and vitamin D deficiency. Exp Ther Med. 2019;17(1):368-72.
  26. Brandenburg VM, Jahnen-Dechent W, Ketteler M. Sevelamer and the bone-vascular axis in chronic kidney disease: Bone turnover, inflammation, and calcification regulation. Kidney Int Suppl. 2009;(114):S26-33.
  27. Chennasamudram SP, Noor T, Vasylyeva TL. Comparison of sevelamer and calcium carbonate on endothelial function and inflammation in patients on peritoneal dialysis. J Ren Care. 2013;39(2):82-9.
  28. Peppa M, Vlassara H. Advanced glycation end products and diabetic complications: a general overview. Hormones. 2005;4(1):28-37.
  29. Vlassara H, Uribarri J. Advanced glycation end products (AGE) and diabetes: Cause, effect, or both? Curr Diab Rep. 2014;14(1):453.

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