Avances en la biología de la Enfermedad de Injerto contra Receptor crónica (EICRc)

Highlights

En esta presentación, el Dr. Mohty discutió la fisiopatología, las dianas terapéuticas y los biomarcadores de diagnóstico para el manejo de la EICRc, basándose en evidencia publicada y destacó que:

• El continuum fisiopatológico de la EICRc implica un daño temprano en el timo que lleva a la selección disfuncional de células T y B con producción subsiguiente de autoanticuerpos y fibrosis del tejido.
• La comprensión de las vías permite enfoques terapéuticos más diversos y específicos para la EICRc.
  • Se pueden explorar los objetivos terapéuticos (por ejemplo, ROCK2) y la protección derivada del microbioma contra la EICRc.
• Existe una falta de claridad en cuanto a la especificidad del órgano para el daño órgano-específico, el papel de la microbiota y los antígenos y anticuerpos tejido-específicos.
• Varios estudios han demostrado biomarcadores diagnósticos para EICRc, pero se necesita una validación prospectiva.

Por qué es importante

• En esta presentación, el Dr. Mohty proporcionó información sobre la biología y la fisiopatología de la EICRc y sugirió biomarcadores de diagnóstico y objetivos terapéuticos para su manejo, basados en evidencia científica publicada.

Principales aspectos destacados

Definición de la EICRc ( Schoemans HM, et c.2018  )

• Aunque la percepción histórica era que la EICR aguda (EICRa) ocurre en los tres primeros meses después del trasplante y la EICRc a partir de entonces, se proporcionó un consenso para capturar varias entidades de EICRc incluyendo una EICRc tipo overlap.
• Las manifestaciones de EICRa se limitan a la piel, el hígado y el tracto gastrointestinal, mientras que las manifestaciones de EICRc (que cumplen los criterios de diagnóstico de los NIH 2014) abarcan una lista más amplia*
• Otros tipos de EICRc indefinidos incluyen signos y síntomas atípicos de la aloreactividad que no se ajustan a los criterios diagnósticos del NIH 2014

Fisiopatología de la EICR y el papel de las células T y B

• Finke J, et al. 2009 reportó que la adición de ATG-F como profilaxis reducía la incidencia de EICRc (moderada-grave y grave) vs control mediante el agotamiento de las células T.
• Meyer E, et al. 2022 mostraron que Orca-T, una aloinjerto de ingeniería genética, resultó en una alta supervivencia libre de EICR y sin recaída (a un año) después del acondicionamiento mieloablativo para malignidades hematológicas vs control del CIBMTR (71% vs 34%)
  • La incidencia de EICRc moderada a grave (según el Consenso de los NIH) durante el día +365 se redujo con el control de Orca-T vs CIBMTR (5% vs 38%)
• Según el Dr Mohty, los factores de riesgo † para EICRc analizados por Flowers M, et 2011 destacan su patofisiología incluyendo maladaptación del HLA, antígeno HLA menor, número de células T, el régimen de acondicionamiento y el régimen profiláctico de EICR, daño tímico y reconstitución inmunitaria.
• Para evitar la EICRc, es necesario lograr una reconstitución inmune normal. Sin embargo, los pacientes trasplantados pueden sufrir otras complicaciones destacadas por Cooke KR, et al. 2017 donde las células T pueden ser impactadas lo que lleva a la desregulación inmune y proliferación anormal de las células T aloreactivas.
• Lesión del timo y posterior recuperación de las células T, especialmente las células T helper no tratadas juegan un papel importante en la reconstitución de las células T ( Gaballa A, et al. 2020).
• Una reconstitución desequilibrada de células T reguladoras derivadas del donante (Tregs) así como de células T efectoras/convencionales (Tcons) y células T CD8, observada después de nueve meses de trasplante, se asoció con EICRc (Alho AC, et al. 2016)
  • El daño tímico impidió la recuperación de los Tregs naive.
• Los hallazgos de McManigle W, et al. 2019 pusieron de manifiesto que en la EICRc, después trasplante alogénico, la recuperación de células B ocurre bajo exposición constante a un aloantígeno crónico y un alto factor activador de células B: relación de células B, lo que conduce a una alteración de las células B periféricas con activación constitutiva y señalización de supervivencia.
• También, como lo demuestran Zorn E, et al. 2004, después de que la respuesta alogénica de las células madre T, fuera bloqueada por el anti-DRB1501; Se ha reconocido el péptido tratado endógenamente en células dendríticas femeninas y masculinas; y fue seguido por la respuesta de las células B.
• Mikios DB, et al. 2004 examinó la magnitud de las respuestas de anticuerpos a DBY y DBX recombinantes y encontró que la respuesta anti-DBY es mayor en pacientes varones con donantes femeninos vs pacientes varones con donantes masculinos.
• Sarvaria A, et 2016 demostró que las células B reguladoras de la IL-10+, enriquecidas en sangre del cordón umbilical, pueden proteger contra la EICRc después del trasplante de sangre del cordón.
• En general, la fisiopatología de la EICRc Cookee KR, et , implica :
  • Fase 1: inflamación aguda, lesión de tejido e implica inmunidad innata.
  • Fase 2: Inflamación crónica e inmunidad desregulada e involucra sistema inmunitario adaptativo (incluyendo células T, células B, células presentadoras de antígenos, células NK y células reguladoras: Tregs, Bregs y Tr1)
  • Fase 3: Marca la reparación del tejido aberrante y fibrosis e implica inmunidad innata y adaptativa.

Objetivos terapéuticos para la EICRc

El Dr. Mohty mencionó las dianas terapéuticas que podrían considerarse para manejar la EICRc:

• Destacó ROCK2,un regulador crítico de la modulación inmune y la fibrosis, y un objetivo terapéutico emergente en EICRc que puede ser inhibido eficazmente por los medicamentos (Zannin-Zhorav A, et al. 2021)
• La microbiota y la disbiosis en los órganos locales después de la HCT pueden influir en la EICRc. Los resultados de Markey KE, et 2020 mostraron que el butirato y propionato de ácidos grasos de cadena corta derivados de microbios al día 100 se asociaron con la protección contra EICRc.

Biomarcadores de diagnóstico para la EICRc

• Los biomarcadores de EICRc pueden ayudar a afinar el diagnóstico, anticipar la gravedad y guiar el tratamiento.
• La evaluación de los valores de los biomarcadores diagnósticos ( Cuvellier GDE, tal y como se indica en 2023 ) ha demostrado que:
  • Al inicio de la EICRc, varias poblaciones de células T disminuyeron, lo que indica daño del timo, mientras que varias citocinas y quimiocinas aumentaron, indicando el reclutamiento de células T efectoras y EIRc con daño del tejido.
  • Se observaron patrones similares de biomarcadores al inicio de la EICRc moderada a grave, excepto por una disminución en las células NKreg
• Evaluación del riesgo de EICRc a los tres meses después del trasplante de células hematopoyéticas identificara biomarcadores de EICRc incluyendo algunas moléculas clave incluyendo CXCL9, y biomarcadores fibróticos como MMP3 y DKK3 (Logan BR, et al. 2023)

 *piel, uñas, cuero cabelludo, vello corporal, boca, ojos, esófago, pulmones, músculos, articulaciones, fascia, genitales;  †donante no emparejado, donante emparentado desemparejado, donante no emparejado, donante hembra/receptor macho, injerto de células sanguíneas movilizadas, diagnóstico de CML, irradiación del cuerpo total, acondicionamiento con conejo ATG, edad del paciente (por década), edad del donante (por década);  Rho-asociada a la proteína quinasa que contiene bobinas envueltas;  § Células Th no tratadas, células Treg no tratadas, células NKreg y células NK citolíticas. 
Disclaimer: El autor de esta presentación es el Dr. Ernst Holler. Sin embargo, en su ausencia, fue presentado por el doctor Mohamad Mohty en la conferencia.