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La enfermedad del injerto contra receptor crónica (EICRc) tras el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos tiene una incidencia estimada del 30%-50%.1 Es la principal causa de morbilidad y mortalidad tardías, en especial las formas moderadas-graves. Los resultados del tratamiento de primera línea con corticoides no son óptimos dado que la mitad de los pacientes requerirán segunda línea dentro de los primeros 2 años del diagnóstico. Se han testado diversas opciones terapéuticas de rescate sin que exista consenso sobre cuál es la mejor opción.2

Los objetivos de tratamiento de la EICRc son controlar de forma total o parcial los síntomas de la misma, mejorando así la calidad de vida del paciente, prevenir la progresión de la actividad inflamatoria hacia los cambios fibróticos irreversibles, prevenir la discapacidad asociada a las formas graves, conseguir la retirada de la inmunosupresión sin rebrote de la EICRc, permitir la reconstitución inmune reduciendo el riesgo de complicaciones infecciosas y reducir la mortalidad.

Junto con los tratamientos “convencionales” usados a lo largo de años con resultados no plenamente satisfactorios, la investigación más reciente se ha centrado en el uso de agentes dirigidos a dianas específicas de las vías implicadas en la fisiopatología de la EICRc.

De todos ellos cabe destacar tres fármacos que han sido aprobados recientemente por FDA para el tratamiento de rescate de la EICRc: ibrutinib, ruxolitinib y belumosudil (Tabla 1).3-6 Estas aprobaciones son un hito en esta enfermedad dado que es la primera vez que esto ocurre. Ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, la cual tiene un importante papel en la activación y señalización de los linfocitos B y T. En un ensayo con pacientes en su mayoría corticodependientes, la tasa de respuestas fue del 67%.3 Ruxolitinib es un inhibidor de JAK 1/2 que suprime la activación de linfocitos T inhibiendo la vía de señalización de diversas citocinas proinflamatorias. De los tres fármacos aprobados, ruxolitinib es el único testado en un ensayo aleatorizado comparándolo con tratamientos convencionales.4 La tasa de respuestas de ruxolitinib fue significativamente superior a la rama control (50% vs. 26%). Finalmente, belumosudil es un inhibidor selectivo de ROCK2 que reduce la producción de citocinas proinflamatorias y modifica la supervivencia y diferenciación de linfocitos B. Este fármaco se ha mostrado activo en pacientes multitratados con tasas de respuesta en torno al 70%.5, 6

 

Tabla 1. Resumen de los resultados de los fármacos aprobados por FDA para el tratamiento de la EICRc: ibrutinib, ruxolitinib y belumosudil.

Fármacos aprobados por FDAN pacientes
(dosis)
Tasa de respuesta
global
Toxicidad
Grado >3
Otros resultados Comentarios

Ibrutinib

Ensayo fase 1b/2

42
(42 0 mg/d)
67%Neumonía, cansancio,
diarrea
Duración respuesta >44 semanas en 55% de los respondedores.
Aprobación FDA: tras fallo a >1 línea de tratamiento.

Ruxolitinib

Ensayo fase 3*

369
(Ruxolitinib 10 mg/12h)

49.7% vs. 25.6%
(P<0.001)
Trombocitopenia (15.2% vs. 10.1%) y anemia
(12.7% vs. 7.6%)
Mediana de supervivencia libre de fracaso terapéutico >19 vs. 6 meses (P<0.001) Respuesta de los síntomas 24.2% vs. 11% (P=0.001)
Aprobación FDA: tras fallo a>2 líneas de tratamiento en adultos y niños >12 años

Belumosudil

Ensayo fase 1/2a

54 (estudio dosis escalonada)65%Citopenias (4%)Mejoría de la calidad de vida y reducción de la dosis de esteroides
Ensayo fase 266 (200 mg/d)
66 (200 mg/12 h)
74%
77%
Neumonía, hipertensión, hipertrigliceridemiaMediana de duración de la respuesta 54 semanas en los respondedores.
Mejora de síntomas en 59% y 62% Aprobación FDA: tras fallo de >2 líneas previas de terapia sistémica en adultos y niños >12 años

* Aleatorización 1:1 ruxolitinib vs. mejor terapia disponible elegida por el investigador (fotoaféresis extracorpórea, bajas dosis de metotrexato, micofenolato de mofetilo, everolimos, sirolimus, infliximab, rituximab, pentostatina, imatinib o ibrutinib).

En la práctica clínica, el tratamiento de rescate de la EICRc depende de las preferencias y experiencia clínica del médico tratante, de los antecedentes patológicos del paciente, del coste y disponibilidad de los fármacos (ninguno de ellos aprobado a fecha de hoy en nuestro país) y del acceso a ensayos clínicos. Actualmente, se están investigando nuevos agentes, terapias combinadas y enfoques que reduzcan la exposición a corticoides (Tabla 2).

 

Tabla 2. Resultados de los ensayos clínicos fase III que comparan terapia CAR-T vs Auto-trasplante*

Tratamiento

Fase

Mecanismo de acción

Indicación

Abatacept

Fase 1

Bloqueo de la cosestimulación de linfocitos T

Refractariedad a corticoides

Itacitinib

Fase 2/3

Inhibidor JAK

Primera línea

Células madre mesenquimales

Fase 2

Inmunomodulación

Primera línea

Acalabrutinib

Fase 2

Inhibidor BTK

Recaída o progresión

Glasdegib

Fase 1/2

Inhibidor señalización Hedgehog

Formas escleróticas refractarias

Ibrutinib/rituximab

Fase 2

Inhibitor BTK/Anticuerpo monoclonal anti-CD20

Primera línea

Axatilimab

Fase 2

Inhibidor de CSF-1

Refractariedad a corticoides

Baricitinib

Fase 1/2

Inhibidor JAK

Refractariedad a corticoides

www.clinicaltrials.gov (consultado a 22 de Febrero de 2023)

Globalmente, la tendencia es a abandonar las terapias inmunosupresoras de “amplio espectro” y desarrollar fármacos dirigidos a las vías fisiopatológicas relevantes en EICRc. La EICRc es una enfermedad clínicamente muy heterogénea por lo que está también por saber qué fármaco es preferible en función del tipo de lesiones del paciente. El uso de biomarcadores podría en un futuro ayudar a identificar patrones clínicos y/o biológicos que permitan personalizar la terapia más eficaz para cada caso.

Dra. Carmen Martínez Muñoz
Hematóloga Consultor Senior de la Unidad de Trasplante de Progenitores Hemopoyéticos del Servicio de Hematología del Hospital Clínic de Barcelona. Profesora Asociada de la Facultad de Medicina, Universidad de Barcelona.

  

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Referencias
  1. Arai S, Arora M, Wang T, Spellman SR, He W, Couriel DR, et al; Graft-versus-Host Disease Working Committee of the CIBMTR. Increasing incidence of chronic graft-versus-host disease in allogeneic transplantation: a report from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21(2):266-274.
  2. Flowers ME, Martin PJ. How we treat chronic graft-versus-host disease. Blood. 2015;125(4):606-615.
  3. Waller EK, Miklos D, Cutler C, Arora M, Jagasia MH, Pusic I,  et al. Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of prior therapy: 1-year update of a phase 1b/2 study. Biol Blood Marrow Transplant. 2019; 25(10):2002-2007.
  4. Zeiser R, Polverelli N, Ram R, Hashmi SK, Chakraverty R,  Middeke JM, et al; REACH3 Investigators. Ruxolitinib for glucocorticoid-refractory chronic graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2021; 385(3):228-238.
  5. Jagasia M, Lazaryan A, Bachier CR,  Salhotra A,  Weisdorf DJ, Zoghi B, et al. ROCK2 inhibition with belumosudil (KD025) for the treatment of chronic graft-versus-host disease. J Clin Oncol. 2021;39(17): 1888-1898.
  6. Cutler C, Lee SJ, Arai S,  Rotta M, Zoghi B, Lazaryan A, et al. Belumosudil for chronic graft-versus-host disease after 2 or more prior lines of therapy: the ROCKstar Study. Blood. 2021;138(22):2278-2289.

MAT-ES-2300376 V1 - Febrero 2023