- Artículo
- Fuente: Campus Sanofi
- 6 feb 2026
El proceso de evaluación de causalidad en farmacovigilancia: ¿cómo se lleva a cabo?
La farmacovigilancia constituye una herramienta clave para garantizar la seguridad de los medicamentos a lo largo de todo su ciclo de vida. A través de ella es posible identificar reacciones adversas a medicamentos (RAM) que no fueron detectadas durante las fases de preautorización o que emergen tras su uso en condiciones reales de práctica clínica. Entre los distintos elementos que conforman este sistema, la evaluación de causalidad ocupa un lugar central, ya que permite analizar de forma estructurada la posible relación entre un medicamento y un acontecimiento adverso notificado. Este proceso resulta esencial para la detección de señales de seguridad, la toma de decisiones regulatorias y la seguridad de los pacientes.
¿Qué es la evaluación de causalidad en farmacovigilancia?
La definición de reacción adversa a un medicamento implica, por sí misma, la existencia de al menos una posibilidad razonable de relación causal entre la administración del medicamento y la aparición de un acontecimiento adverso1. En este contexto, la evaluación de causalidad se define como el proceso sistemático mediante el cual se investiga y valora dicha relación a partir de la información disponible en una notificación de sospecha de RAM2,3.
Este análisis constituye una de las etapas más complejas de la farmacovigilancia, ya que se basa habitualmente en datos incompletos, procedentes de la práctica clínica habitual y no de ensayos controlados. Las notificaciones espontáneas, principal fuente de información para la detección de señales, rara vez incluyen pruebas concluyentes que permitan establecer una relación causa-efecto inequívoca1.
Responsabilidad del profesional sanitario en farmacovigilancia y seguridad
Grados de probabilidad frente a certezas absolutas
En farmacovigilancia, la mayoría de los casos evaluados corresponden a sospechas de RAM. Estas reacciones raramente son específicas de un único medicamento, no suelen existir pruebas diagnósticas confirmatorias y, en la mayoría de las situaciones, la reexposición deliberada al fármaco no es ética ni clínicamente justificable4.
Por este motivo, en la práctica habitual no se suele afirmar con certeza absoluta que un medicamento haya causado una reacción adversa, del mismo modo que tampoco suele descartarse de forma categórica la relación causal. En consecuencia, la evaluación de causalidad se expresa habitualmente en términos de probabilidad, siendo las categorías “posible” o “probable” las más frecuentes en los sistemas de farmacovigilancia4.
Métodos para la evaluación de causalidad
En sus inicios, la evaluación de causalidad dependía casi exclusivamente del juicio clínico del evaluador. Un experto, o un grupo de expertos, determinaba la relación causal basándose en su experiencia médica, conocimiento farmacológico y valoración individual del caso5.
Sin embargo, el aumento del volumen de notificaciones y la necesidad de mantener una mayor uniformidad y reproducibilidad entre evaluadores impulsaron el desarrollo de herramientas estructuradas para la evaluación de causalidad5.
Sistemas más utilizados en la práctica
Entre los métodos estructurados más ampliamente aceptados se encuentran:
- El algoritmo de Karch-Lasagna
- El sistema de causalidad de la OMS-UMC (World Health Organization – Uppsala Monitoring Centre).
- La escala de probabilidad de Naranjo.
Ambos métodos se emplean de forma extensa en sistemas nacionales e internacionales de farmacovigilancia5. En el contexto español, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) utiliza el algoritmo de Karch-Lasagna como herramienta de referencia.
El algoritmo de Karch-Lasagna modificado es utilizado por la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) y el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) para evaluar la relación causal entre la administración de un fármaco y la aparición de una reacción adversa (RAM).
Este método estructurado, clasifica las sospechas de RAM en definitiva, probable, posible o condicional, basándose en la secuencia temporal, el conocimiento previo, la respuesta a la retirada (dechallenge) y la reexposición (rechallenge)9.
| 1. Secuencia temporal | Cronología entre el comienzo del tratamiento con el/los medicamento/s sospechoso/s y la aparición de los efectos adversos. Se analiza la compatibilidad de dicha secuencia con el mecanismo de acción del fármaco y/o con el proceso fisiopatológico del efecto adverso. |
| 2. Conocimiento previo, bibliografía | Efecto adverso conocido o no en la literatura de referencia. Tienen la condición de referencia la ficha técnica del medicamento, libros de referencia y/o bases de datos (Micromedex, Medline, Embase, etc.). |
| 3. Efecto de la retirada | Evolución del efecto adverso tras la retirada del medicamento sospechoso. |
| 4. Reexposición | Efecto de la readministración del medicamento sospechoso. |
| 5. Causas alternativas | Existencia de una causa alternativa, una explicación no medicamentosa a los efectos observados. |
| 6. Factores contribuyentes que favorecen la relación de causalidad | (p. ej. insuficiencia renal y sobredosis relativa de un medicamento con eliminación predominante renal; una especificidad farmacogenética…). |
| 7. Exploraciones complementarias | Niveles de medicamento en un fluido biológico, biopsia, exploraciones radiológicas positivas, pruebas específicas cutáneas positivas, etc. |
Origen de datos: Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Curso de actualización en productos sanitarios para la elaboración y administración de medicamentos. [Internet].
El SEFV-H analiza la relación causa-efecto de las RAM notificadas mediante el algoritmo de Karch y Lasagna, que se ha modificado para cuantificar numéricamente la imputabilidad8.
Según el sistema propuesto por la OMS-UMC, las sospechas de RAM se clasifican en las categorías: definitiva, probable, posible, improbable, no clasificada y no evaluable4.
| DEFINITIVA | • Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por otros fármacos o sustancias. La respuesta a la retirada del fármaco debe ser clínicamente plausible. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico, con una re-exposición concluyente. |
| PROBABLE | • Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros fármacos o sustancias, y que al retirar el fármaco se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre re-exposición para asignar esta definición. |
| POSIBLE | • Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara. |
| IMPROBABLE | • Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias. |
| CONDICIONAL / NO CLASIFICADO | • Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o los datos adicionales están bajo examen. |
| NO EVALUABLE / INCLASIFICABLE | • Una notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada debido a que la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos. |
Origen de datos: World Health Organization. The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment [Internet].
Se trata de un sistema cualitativo, sin puntuación numérica, en el que cada categoría se define a partir de criterios clínicos como la relación temporal entre el medicamento y la reacción, la plausibilidad farmacológica, la ausencia de causas alternativas y la respuesta a la retirada o reintroducción del fármaco2,4.
La escala de Naranjo es un cuestionario estructurado compuesto por 10 ítems, cuyas respuestas generan una puntuación numérica6. En función del resultado, la causalidad se clasifica como: Definitiva, Probable, Posible y Dudosa.
| ALGORITMO DE NARANJO | SÍ | NO | DESC./ NA |
| ¿Existen estudios previos acerca de esta reacción? | 1 | 0 | 0 |
| ¿Apareció el efecto adverso después de la administración del medicamento? | 2 | -1 | 0 |
| ¿Mejora el paciente cuando se suspende el medicamento, o bien se administra un antagonista específico? | 1 | 0 | 0 |
| ¿Aparece de nuevo la reacción cuando se readministra el medicamento? | 2 | -1 | 0 |
| ¿Existen causas alternativas, distintas a medicamentos que podrían haber causado la reacción? | -1 | 2 | 0 |
| ¿Aparece de nuevo la reacción cuando se readministra el placebo? | -1 | 1 | 0 |
| ¿Se detectó el fármaco en sangre u otros fluidos en concentraciones conocidas como tóxicas? | 1 | 0 | 0 |
| ¿La reacción fue de mayor severidad cuando se incrementó la dosis del fármaco o menos severa cuando se disminuyó la dosis del fármaco? | 1 | 0 | 0 |
| ¿Tuvo el paciente una reacción similar al mismo fármaco o similar en una exposición anterior? | 1 | 0 | 0 |
| ¿Se confirmó el efecto adverso por alguna evidencia objetiva? | 1 | 0 | 0 |
| RAM Definitiva: PUNTUACIÓN > 9 RAM Probable: PUNTUACIÓN 5–8 RAM Posible: PUNTUACIÓN 1–4 RAM Dudosa: PUNTUACIÓN < 1 | |||
Origen de datos: Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A methodfor estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther.1981;30:239–45.
Este enfoque cuantitativo facilita la estandarización, aunque puede presentar limitaciones en casos complejos o con información incompleta2,6.
El algoritmo de Karch-Lasagna modificado es utilizado por la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) y el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) para evaluar la relación causal entre la administración de un fármaco y la aparición de una reacción adversa (RAM).
Este método estructurado, clasifica las sospechas de RAM en definitiva, probable, posible o condicional, basándose en la secuencia temporal, el conocimiento previo, la respuesta a la retirada (dechallenge) y la reexposición (rechallenge)9.
| 1. Secuencia temporal | Cronología entre el comienzo del tratamiento con el/los medicamento/s sospechoso/s y la aparición de los efectos adversos. Se analiza la compatibilidad de dicha secuencia con el mecanismo de acción del fármaco y/o con el proceso fisiopatológico del efecto adverso. |
| 2. Conocimiento previo, bibliografía | Efecto adverso conocido o no en la literatura de referencia. Tienen la condición de referencia la ficha técnica del medicamento, libros de referencia y/o bases de datos (Micromedex, Medline, Embase, etc.). |
| 3. Efecto de la retirada | Evolución del efecto adverso tras la retirada del medicamento sospechoso. |
| 4. Reexposición | Efecto de la readministración del medicamento sospechoso. |
| 5. Causas alternativas | Existencia de una causa alternativa, una explicación no medicamentosa a los efectos observados. |
| 6. Factores contribuyentes que favorecen la relación de causalidad | (p. ej. insuficiencia renal y sobredosis relativa de un medicamento con eliminación predominante renal; una especificidad farmacogenética…). |
| 7. Exploraciones complementarias | Niveles de medicamento en un fluido biológico, biopsia, exploraciones radiológicas positivas, pruebas específicas cutáneas positivas, etc. |
Origen de datos: Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Curso de actualización en productos sanitarios para la elaboración y administración de medicamentos. [Internet].
El SEFV-H analiza la relación causa-efecto de las RAM notificadas mediante el algoritmo de Karch y Lasagna, que se ha modificado para cuantificar numéricamente la imputabilidad8.
Según el sistema propuesto por la OMS-UMC, las sospechas de RAM se clasifican en las categorías: definitiva, probable, posible, improbable, no clasificada y no evaluable4.
| DEFINITIVA | • Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por otros fármacos o sustancias. La respuesta a la retirada del fármaco debe ser clínicamente plausible. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o fenomenológico, con una re-exposición concluyente. |
| PROBABLE | • Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros fármacos o sustancias, y que al retirar el fármaco se presenta una respuesta clínicamente razonable. No se requiere tener información sobre re-exposición para asignar esta definición. |
| POSIBLE | • Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede faltar o no estar clara. |
| IMPROBABLE | • Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, que se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación con la administración del medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias. |
| CONDICIONAL / NO CLASIFICADO | • Un acontecimiento clínico, o alteraciones en las pruebas de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más datos para poder hacer una evaluación apropiada, o los datos adicionales están bajo examen. |
| NO EVALUABLE / INCLASIFICABLE | • Una notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada debido a que la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos. |
Origen de datos: World Health Organization. The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment [Internet].
Se trata de un sistema cualitativo, sin puntuación numérica, en el que cada categoría se define a partir de criterios clínicos como la relación temporal entre el medicamento y la reacción, la plausibilidad farmacológica, la ausencia de causas alternativas y la respuesta a la retirada o reintroducción del fármaco2,4.
La escala de Naranjo es un cuestionario estructurado compuesto por 10 ítems, cuyas respuestas generan una puntuación numérica6. En función del resultado, la causalidad se clasifica como: Definitiva, Probable, Posible y Dudosa.
| ALGORITMO DE NARANJO | SÍ | NO | DESC./ NA |
| ¿Existen estudios previos acerca de esta reacción? | 1 | 0 | 0 |
| ¿Apareció el efecto adverso después de la administración del medicamento? | 2 | -1 | 0 |
| ¿Mejora el paciente cuando se suspende el medicamento, o bien se administra un antagonista específico? | 1 | 0 | 0 |
| ¿Aparece de nuevo la reacción cuando se readministra el medicamento? | 2 | -1 | 0 |
| ¿Existen causas alternativas, distintas a medicamentos que podrían haber causado la reacción? | -1 | 2 | 0 |
| ¿Aparece de nuevo la reacción cuando se readministra el placebo? | -1 | 1 | 0 |
| ¿Se detectó el fármaco en sangre u otros fluidos en concentraciones conocidas como tóxicas? | 1 | 0 | 0 |
| ¿La reacción fue de mayor severidad cuando se incrementó la dosis del fármaco o menos severa cuando se disminuyó la dosis del fármaco? | 1 | 0 | 0 |
| ¿Tuvo el paciente una reacción similar al mismo fármaco o similar en una exposición anterior? | 1 | 0 | 0 |
| ¿Se confirmó el efecto adverso por alguna evidencia objetiva? | 1 | 0 | 0 |
| RAM Definitiva: PUNTUACIÓN > 9 RAM Probable: PUNTUACIÓN 5–8 RAM Posible: PUNTUACIÓN 1–4 RAM Dudosa: PUNTUACIÓN < 1 | |||
Origen de datos: Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A methodfor estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther.1981;30:239–45.
Este enfoque cuantitativo facilita la estandarización, aunque puede presentar limitaciones en casos complejos o con información incompleta2,6.
El papel del notificador y criterios para la evaluación de causalidad
Ante la mínima sospecha de que un medicamento pueda haber causado una reacción adversa, los profesionales sanitarios deben notificar el caso al sistema de farmacovigilancia. La notificación no requiere la confirmación de la causalidad, ya que esta se evalúa posteriormente por personal especializado1,7.
Toda la información aportada por el profesional notificador resulta fundamental para interpretar el caso y facilitar una evaluación adecuada de la causalidad7. La calidad y exhaustividad de la notificación influyen directamente en la robustez del análisis posterior.
¿Cómo notificar una reacción adversa en NotificaRAM?
Criterios clínicos clave para valorar la causalidad
De acuerdo con la AEMPS, existen diversos factores que pueden ayudar a los profesionales sanitarios a valorar la relación entre un medicamento y una RAM7:
- Naturaleza de la reacción: ciertos acontecimientos adversos son típicamente inducidos por medicamentos, como las distonías agudas o el síndrome de Stevens-Johnson.
- Momento de aparición: la relación temporal debe ser compatible con el mecanismo de acción del fármaco y el tipo de reacción (por ejemplo, reacciones anafilácticas que aparecen pocos minutos tras la administración parenteral).
- Relación con la dosis: la mejoría tras la reducción de dosis, la desaparición de los síntomas al suspender el tratamiento o su reaparición tras la reintroducción aportan información relevante.
- Otras posibles causas: deben considerarse la enfermedad subyacente, otros medicamentos o productos que esté utilizando el paciente, así como posibles interacciones entre fármacos o con alimentos.
La identificación y documentación sistemática de estos elementos mejora de forma significativa la evaluación de causalidad y contribuye a la detección de señales de seguridad1,7.
Conclusiones
La evaluación de causalidad es un componente esencial de la farmacovigilancia y un proceso intrínsecamente complejo, condicionado por la naturaleza observacional de las notificaciones espontáneas. Lejos de buscar certezas absolutas, este procedimiento se basa en la estimación de grados de probabilidad, apoyándose en criterios clínicos, farmacológicos y temporales.
El desarrollo de métodos estructurados, como el sistema WHO-UMC, la escala de Naranjo y el algoritmo de Karch-Lasagna, ha permitido mejorar la consistencia y reproducibilidad de las evaluaciones, complementando el juicio clínico experto. No obstante, la calidad de la evaluación sigue dependiendo en gran medida de la información aportada por los profesionales sanitarios notificadores.
En este sentido, la notificación precoz y detallada de las sospechas de RAM constituye la base para una evaluación de causalidad robusta, la identificación temprana de señales de seguridad y, en última instancia, la protección de los pacientes y el uso seguro de los medicamentos en la práctica clínica.
Referencias
- European Medicines Agency (EMA). Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) – Module VI: Collection, management and submission of reports of suspected adverse reactions to medicinal products (Rev 2) [Internet]. Último acceso: 30 de diciembre de 2025. Disponible en: https://www.ema.europa.eu
- Gawai PP. Overview of important methods used for causality assessment of adverse drug events in pharmacovigilance. J Pharmacovigil Drug Res. 2020;1:6-12.
- Rezende de Menezes R, Graciano Silva M das D, Pinho Ribeiro AL, Martins Pinto Filho M, Martinho GH, Carvalho Ferreira LE, et al. Causality assessment of adverse drug reactions by applying a global introspection method in a high complexity hospital. Explor Res Clin Soc Pharm. 2021;3:100064.
- World Health Organization. The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment [Internet]. Último acceso: 29 de diciembre de 2025. Disponible en: https://www.who.int
- Naidu RP. Causality assessment: A brief insight into practices in pharmaceutical industry. Perspect Clin Res. 2013;4:233-6.
- Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30:239-45.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Información para las notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medicamentos por parte de profesionales sanitarios [Internet]. Último acceso: 30 de diciembre de 2025. Disponible en: https://www.aemps.gob.es
- Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Curso de actualización en productos sanitarios para la elaboración y administración de medicamentos. Último acceso: 5 de febrero de 2026. Disponible en: https://formacion.sefh.es/dpc/sefh-curso-proa/modulo2/tema10_pagina06.php
- Aguirre C, García M. Evaluación de la causalidad en las comunicaciones de reacciones adversas a medicamentos. Algoritmo del Sistema Español de Farmacovigilancia. Medicina Clinica. 2016;147(10):461-4.