Inhibidores PCSK9 y su importancia en el control y abordaje terapéutico de las hipercolesterolemias

La evidencia clínica demuestra que los inhibidores de la proteína PCSK9 ayudan a reducir el colesterol LDL¹

La hipercolesterolemia se constituye como unos de los principales factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares¹. 

Su abordaje temprano es clave para mejorar la calidad de vida de los pacientes y evitar futuras complicaciones médicas. Sin embargo, en muchas ocasiones, los tratamientos tradicionales resultan insuficientes para su correcto control y manejo. 

Desde su descubrimiento, los inhibidores de la Proteína Convertasa Subtilisina/Kexina tipo 9 (PCSK9) se han convertido en una gran alternativa terapéutica a los fármacos tradicionales. Especialmente, para aquellos pacientes que presentan altas concentraciones de colesterol fuera de los límites recomendados, y cuya progresión es difícil de cambiar¹.

El papel de los iPCKS9 en la reducción del riesgo cardiovascular

En determinados supuestos, es prácticamente imposible establecer un control adecuado de colesterol LDL (cLDL). Sobre todo, en pacientes con¹:

• Hipercolesterolemia familiar.

• Cifras de cLDL muy elevadas.

• Intolerancia a las estatinas. 

Por ello, resulta tan necesario crear nuevos fármacos que ayuden a conseguir los objetivos cLDL, y a prevenir posibles complicaciones cardiovasculares en estos casos.

En esta línea, se lleva trabajando ya desde el año 2003¹. Y es que este fué el momento en que se descubrió que la aparición de la hipercolesterolemia familiar no solo estaba asociada por la mutación del gen receptor LDL, sino que también podía estar provocada por la mutación de la proteína PCSK9¹.

¿Qué es la proteína PCSK9 y cuál es su incidencia en el metabolismo de las LDL?

Los procesos básicos del metabolismo de las LDL y el receptor de LDL ya fueron descritos por Michael Brown y Joseph Goldstein en 1986. En ellos, el colesterol LDL se une a los receptores de las LDL en la superficie de los hepatocitos y es absorbido por la célula, junto con el receptor por endocitosis. Así pues, mientras que el cLDL se descompone en su proteína y componentes lipídicos, el receptor de LDL se transporta de nuevo a la superficie de la célula. El receptor pasa por este ciclo unos pocos cientos de veces durante su ciclo de vida de 20 horas.

Por otro lado, la PCSK9 regula el número de receptores de LDL presentes en la superficie de las células hepáticas. De este modo, influye en la concentración de c-LDL en sangre. Los receptores unidos a PCSK9 se degradan y dejan de estar disponibles para el reciclaje de receptores y captar más LDL de la sangre. Como consecuencia, aumenta el nivel de c-LDL en sangre.

La importancia de la PCSK9 en la creación de los anticuerpos monoclonales

Desde el descubrimiento y determinación de la estructura de la proteína PCSK9 en 20071, se iniciaron nuevas vías de investigación para crear anticuerpos monoclonales que luchasen contra la proteína, ofreciendo resultados esperanzadores. Ya en los estudios iniciales, se observó que, a través de estos anticuerpos, se conseguía reducir notablemente el cLDL de los pacientes, con un perfil muy alto de eficacia y seguridad¹. 

Este hecho motivó que, dos de los fármacos de anticuerpos monoclonales empleados en tales investigaciones (evolocumab y alirocumab), obtuvieran la aprobación de las agencias reguladoras para su uso clínico en el año 2015, iniciando su comercialización en 2016¹.

¿Qué son los iPCSK9 y cómo funcionan?

Los inhibidores PCSK9 son anticuerpos monoclonales desarrollados para interferir en el mecanismo de acción de la proteína PCSK9. Como su propio nombre indica, inhiben directamente la proteína, consiguiendo reducir su concentración plasmática hasta hacerla indetectable¹. 

De los numerosos anticuerpos desarrollados, únicamente tres consiguieron respaldo suficiente para valorar su eficacia y su impacto en la morbimortalidad cardiovascular¹:

• Evolocumab.

• Alirocumab.

• Bococicumab.

Dos de los tres anticuerpos han demostrado tener una eficacia sin precedentes en la reducción y control del cLDL: evolocumab y alirocumab (la investigación con bococicumab fué suspendida²).  Todos disponen de un mecanismo de acción muy similar, pero existe una diferencia importante a tener en cuenta. Mientras que el alirocumab y el evolocumab son anticuerpos 100% humanos, el bococizumab es un anticuerpo murino y 90% humanizado. Este hecho provoca que, en el caso de la administración del bococizumab, se genere un mayor número de anticuerpos contra sí mismo, lo que produce una pérdida de eficacia del tratamiento de manera progresiva¹.

Por lo que respecta a evolocumab y alirocumab, tanto en ensayos con animales, como en voluntarios sanos y pacientes con enfermedades (como la hipercolesterolemia familiar), han conseguido reducir hasta en un 80% los valores basales de cLDL¹.

¿Cuál es la eficacia de los iPCSK9?

Los iPCSK9 (como el evolocumab y el alirocumab) han sido sometidos a numerosos estudios e investigaciones que demuestran su eficacia para la reducción y control del cLDL y, sobre todo, su seguridad. 

A continuación, analizaremos algunos de ellos:

Metaanálisis inicial

En este metaanálisis se analizaron 20 estudios iniciales. En él, se incluyeron a 10.159 pacientes divididos en dos grupos. Uno de los grupos recibió un tratamiento basado en alirocumab y evolocumab, mientras que al otro se le suministró placebo o tratamiento convencional¹. 

Los resultados fueron sorprendentes, ya que se constató una reducción progresiva del 50% del cLDL en aquellos pacientes tratados con los iPCSK9¹.

Asimismo, también se observó como las cifras del colesterol total y de lipoproteína (a) se reducían, mientras que el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad aumentaba escasamente¹.

Estudio FOURIER

Se trata del estudio de referencia para demostrar la eficacia del evolocumab². Formaron parte de él 27.564 pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica² y con unas cifras de cLDL > 70 mg/dl (siendo tratados con estatinas)¹.

Aleatoriamente, se suministró a los pacientes evolocumab subcutáneo (150 mg cada 15 días o 420 mg cada mes) o placebo¹. Desde el primer mes, se identificó una reducción del cLDL del 59% en aquellos pacientes que recibieron evolocumab. Este efecto se mantuvo constante durante todo el seguimiento (2,2 años)¹.

Además, también se constató una reducción del 15% en los eventos primarios como: muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ACV, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria².

Programa ODYSSEY

El programa ODYSSEY engloba un conjunto de estudios que observan la eficacia de alirocumab en diferentes escenarios, y bajo distintos parámetros. 

En primer lugar, en los estudios ODYSSEY HF I y ODYSSEY HF II, así como ODYSSEY HIGH HF, se detectaron reducciones significativas en el cLDL en pacientes con niveles muy altos. En este caso, el tratamiento base suministrado fué de estatinas². 

Por otro lado, en ODYSSEY COMBO I y ODYSSEY COMBO II, se proporcionó a los pacientes dosis máximas toleradas de estatinas, combinadas con alirocumab². Se observó una reducción significativa y sostenida de cLDL, sin efectos adversos importantes². 

Asimismo, en el estudio ODYSSEY LONG-TERM se analizó la eficacia de la terapia de alirocumab a largo plazo en pacientes con alto riesgo cardiovascular que no podían alcanzar los objetivos de cLDL, a pesar de estar sometidos a tratamiento hipolipemiante². Una vez más, alirocumab demostró reducir las concentraciones de cLDL2.

En ODYSSEY MONO se determinó que el alirocumab en monoterapia era más eficaz que el tratamiento de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia primaria y riesgo moderado². También, en los estudios ODYSSEY OPTIONS I y OPTIONS II, el 80% de los pacientes que habían recibido alirocumab lograron alcanzar las cifras objetivo de cLDL².

Finalmente, con el reciente estudio ODYSSEY OUTCOMES se refuerza la teoría lipídica, poniendo de relieve que en pacientes de alto riesgo, y c-LDL cercano a 90 mg/dL, si se reduce intensivamente el colesterol, se reduce también de forma muy significativa el riesgo cardiovascular.

Dicho estudio demuestra, por  primera vez, una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas en ensayos con inhibidores de PCSK9 y, en particular, con alirocumab.

¿Son los iPCSK9 seguros?

A pesar de la preocupación inicial acerca de los anticuerpos monoclonales por sus posibles efectos secundarios, un gran número de estudios respaldan la seguridad de este tipo de fármacos. 

En este sentido, en un metaanálisis reciente en los que se incluyeron aquellos estudios con más de 6 meses de evolución (salvo los estudios FOURIER y SPIRE Outcomes), no se observaron diferencias entre los efectos adversos de los pacientes tratados con iPCSK9 y los tratados sin anticuerpos monoclonales¹. 

Por otro lado, en el estudio FOURIER, tampoco se encontraron diferencias en los efectos adversos entre los dos grupos de pacientes (los que recibieron evolocumab y placebo)¹. Además, dentro de este mismo estudio, se llevó a cabo un subestudio -EBBINGHAUS- donde se analizaron con más detalle los posibles efectos sobre la capacidad cognitiva, sin encontrar diferencias en los grupos de tratamiento¹. 

Por último, en el estudio ODYSSEY LONG TERM no se identificaron diferencias entre las alteraciones cognitivas del grupo de pacientes que recibió alirocumab y al que se le suministró tratamiento convencional¹.

Indicaciones y recomendaciones sobre el uso de iPCSK9 en España

Recientemente, la Sociedad Española de Arteriosclerosis ha publicado un documento actualizado donde recoge las indicaciones aprobadas en España para el uso de los iPCSK9, como evolocumab y alirocumab³.

Su forma de uso y dispensación está regulada en las directrices establecidas por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios³. Por tanto, dichos fármacos solo están financiados en determinados supuestos, tales como:

• Pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota no controlados (cLDL > 100 mg/dl), con la dosis máxima tolerada de estatinas3.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad arterial periférica) no controlados (cLDL > 100 mg/dl), con la dosis máxima tolerada de estatinas³.
• Cualquiera de los pacientes de los grupos anteriores que sean intolerantes a las estatinas o en los que las estatinas están contraindicadas y cuyo cLDL sea superior a 100 mg/dl³.
• Evolocumab, pero no alirocumab, en pacientes, adultos y adolescentes a partir de 12 años, con hipercolesterolemia familiar homocigótica no controlados (cLDL > 100 mg/dl), con la dosis máxima tolerada de estatinas³.

Fuente: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2019000300125#:~:text=La%20PCSK9%20

Conclusiones sobre los iPCSK9 en el abordaje terapéutico de las dislipemias

Los iPCSK9 han revolucionado el abordaje terapéutico de las dislipemias y, sobre todo, de la hipercolesterolemia. Han demostrado ser muy eficaces, ayudando a reducir el riesgo cardiovascular de los pacientes que conviven con dichas patologías².

Tanto evolocumab, como alirocumab, son fármacos de gran utilidad para la reducción del cLDL y, consecuentemente, de otros eventos clínicos². Especialmente, en aquellos pacientes con²:

• Niveles muy elevados de cLDL

• Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota.

• Alto riesgo cardiovascular que no pueden ser controlados con dosis máximas de estatinas.

• Intolerancia a las estatinas.

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