Monitorización farmacológica terapéutica de la globulina antitimocítica en el TCH

Monitorización farmacológica terapéutica de la globulina antitimocítica en el trasplante alogénico de células hematopoyéticas

Un enfoque de administración individualizada de globulina antitimocítica (ATG) con monitorización farmacológica terapéutica (MFT) es único en el contexto del tratamiento con anticuerpos y puede dar lugar a una mejor reconstitución inmunitaria después del trasplante de células hematopoyéticas (TCH) y, posteriormente, a mejores posibilidades de supervivencia.

Conclusiones

• En este estudio se describieron los procesos de administración individualizada, esquema de muestreo óptimo, MFT real de ATG activa y ensayo para la fracción activa de ATG:

  • Este protocolo puede aplicarse a pacientes con inmunodeficiencias e hiperinflamación que tienen un alto riesgo de rechazo del injerto (RI) y enfermedad de injerto contra huésped (EICH) para comprobar si la predicción de la exposición relacionada con la dosis dada fue precisa y, si es necesario, para ajustar la dosis para la última administración(es).

  • Este enfoque puede dar lugar a menos complicaciones, mejor reconstitución inmunitaria después del TCH y, posteriormente, mejores posibilidades de supervivencia.

Por qué es importante

• La ATG se utiliza en el TCH alogénico para prevenir la EICH y el RI, pero la sobreexposición a la ATG provoca una mala recuperación temprana de los linfocitos T, que se asocia con infecciones víricas y una mala supervivencia.

• Los pacientes con inmunodeficiencias e hiperinflamación tienen un alto riesgo de RI y/o EICH y dependen de una rápida reconstitución inmunitaria para prevenir la infección.

• Dado que la exposición a ATG puede ser fundamental en estos pacientes, la administración individualizada de ATG con MFT puede mejorar los resultados.

Aspectos destacados clave

Necesidad de administración individualizada y MFT

• Este protocolo se ha descrito para que los pacientes alcancen exposiciones óptimas a ATG tanto antes del TCH (RI y EICH) como después del TCH (recuperación y supervivencia de los linfocitos T).

• El estudio estimó el rendimiento de la administración pediátrica estándar de ATG en la mayoría de los protocolos, siendo una dosis acumulada de 10 mg/kg, administrada en 4 días consecutivos a partir del
  día -5.

• Se simularon cuatro pacientes representativos con indicación de hiperinflamación: Peso corporal de 25 y 50 kg con un recuento absoluto de linfocitos (2 × 10/l y 4 × 10/l) antes de la primera dosis de ATG.

• En total, se realizaron 1000 simulaciones por escenario con variabilidad interindividual completa y error residual.

• El logro de una exposición óptima fue relativamente bajo, especialmente para el área bajo la curva (AUC) pre-TCH <20 % para todos los escenarios, mientras que más del 50 % de los receptores de sangre de cordón umbilical en cada escenario estaban sobreexpuestos.

• Este hecho indicó la necesidad de desarrollar una pauta posológica individualizada.

Pacientes aptos para MFT y simulación para la dosis óptima calculada

• Este protocolo se desarrolló para pacientes con inmunodeficiencias e hiperinflamación, que tienen un alto riesgo de RI y/o EICH y dependen de una rápida reconstitución inmunitaria para prevenir la infección.

• Se realizaron estudios de simulación para encontrar la dosis individualizada óptima en función de las características del paciente.

• Se utilizó un modelo farmacocinético poblacional para todos los ejercicios relacionados con la administración de ATG y la MFT, que se desarrolló en una población pediátrica tratada con ATG en el marco del TCH alogénico.

• Las exposiciones óptimas se establecieron en 60-120 unidades arbitrarias (UA)*día/l antes de la infusión del injerto; después de la infusión del injerto, el objetivo era <10 UA*día/l para los receptores de sangre de cordón umbilical y <50 UA*día/l para los injertos de médula ósea.

• Para maximizar la seguridad, la dosis diaria en el protocolo fue de 5 mg/kg/día; esto se limitó al doble de la dosis diaria en pautas regulares, es decir, 2,5 mg/kg/día.

Esquema de muestreo óptimo para MFT

• El esquema de muestreo óptimo se generó mediante simulaciones y estimaciones estocásticas (SEE).

• La SEE se realizó comparando las pautas posológicas seleccionadas con un perfil FC completo con muestras de concentraciones simuladas por hora.

• La sangre se recogió en el momento máximo y mínimo durante las 3 primeras infusiones de ATG y una muestra temprano por la mañana del 4.^o día de ATG para un total de seis muestras.

MFT

• En función de los parámetros farmacocinéticos individuales y las concentraciones medidas, se calculó el AUC antes y después de la infusión del injerto mientras se implementaban ajustes de la dosis.

• El AUC objetivo no difirió entre la administración individualizada y la MFT: Antes de la infusión del injerto, 60–120 UA*día/l; después de la infusión del injerto, <10 UA*día/l para los receptores de sangre de cordón umbilical y <50 UA*día/l para los injertos de médula ósea.

Ensayo para ATG activa: Protocolo, validación, especificidad y selectividad

• La concentración de ATG activa en suero se cuantificó midiendo la unión de este compuesto a una línea de linfocitos T específica mediante citometría de flujo.
• Precisión y exactitud del ensayo: Un coeficiente de variación (CV) aceptable para el bioensayo fue <25% o 30% para la variabilidad intraensayo e interensayo, respectivamente:
  • El valor de CV medio de la variabilidad intraensayo fue del 10,7% para las muestras intraplaca y del 9,3% para las muestras interplaca, y para la variabilidad interplaca fue del 21,1%.
  • El límite inferior de cuantificación se determinó a 0,04 AU/ml.
• Especificidad: El ensayo se realizó utilizando muestras de plasma enriquecidas de controles sin tratamiento previo con ATG para la identificación de ATG activos en plasma.
• Selectividad del ensayo: Se evalúa midiendo los niveles activos de ATG tanto en muestras de plasma como de suero de pacientes, tomadas en el mismo punto temporal durante el tratamiento con ATG.

Para obtener más información, consulte la publicación original Meesters-Ensing JI, et al.