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Los biomarcadores se utilizan cada vez más para el diagnóstico y el tratamiento de las complicaciones relacionadas con el trasplante. Si bien la identificación de biomarcadores para la detección y monitorización de la EICR crónica supone un desafío importante y tiene sus limitaciones, muchas fuentes novedosas de marcadores potenciales han demostrado ser prometedoras.

Los biomarcadores se utilizan cada vez más para el diagnóstico y el tratamiento de las complicaciones relacionadas con el trasplante, incluidos los primeros ensayos intervencionistas basados en biomarcadores de la enfermedad de injerto contra receptor aguda (EICRa)1. Sin embargo, el desarrollo de biomarcadores en el contexto de enfermedad de injerto contra receptor crónica (EICRc) se vio enlentecido debido a múltiples factores, entre los cuales se incluyen la variedad más amplia de manifestaciones con un número mayor de posibles órganos afectos, la superposición con la EICR aguda, una mayor variabilidad en el tiempo de inicio y la gravedad máxima, y el número limitado de pacientes incluidos dentro de ensayos clínicos prospectivos. Aun así, el uso de biomarcadores para la predicción, el diagnóstico y el pronóstico de la EICR crónica es un área de investigación activa.

Un biomarcador ideal debería predecir la aparición y la gravedad de la EICR crónica clínica y ayudaría a guiar su tratamiento y manejo, además de aportar en la fisiopatogenia y por tanto en posibles dianas terapéuticas2. En la actualidad, ningún biomarcador individual o en combinación está disponible y validado para su aplicación clínica extendida, pero existen múltiples biomarcadores prometedores que se encuentran bajo investigación (Tabla 1).

Tabla 1. Ejemplos de moléculas en estudio como potenciales biomarcadores de EICR crónica

Tipo de biomarcadorMarcadorRef.
HumoralAnticuerpos anti-HLA clase II3
CelularBAFF, CD19 CD21-/ow, células Th17, CD56brehiNKreg, IFNy+ CD4+4,5,6,7
MicroARNmiR-155, miR-17-928,9
ProteinasCXCL9, ST2, matrix metalloproteinasa-3, osteopontina, CXCL 10, CXCL 11, CD16310,11,12,13,14

HLA: human leukocyte antigens; BAFF: B cell activating factor

Anticuerpos reactivos contra el receptor, en particular los aloanticuerpos, se han asociado con la EICRc y se postulan como biomarcadores predictivos. Por ejemplo, se ha observado una incidencia acumulada mayor de EICRc en receptores trasplantados con donantes inmunizados anti-HLA clase II, dirigidos principalmente contra alelos HLA-DPB13.

Entre los potenciales biomarcadores celulares asociados con el desarrollo de EICRc, se han postulado aquellos derivados de linfocitos B como el factor activador de células B (BAFF), la subpoblación CD19+CD21−/low, también el aumento de células Th17 y de la subpoblación CD56brightNKreg, IFNγ+ CD4+, entre otros4,5,6,7.

Los microARNs (miARNs, miRs) regulan vías de señalización de sus genes diana, influyendo en el desarrollo tumoral, invasión, metástasis y angiogénesis. 

También se han descrito como potenciales biomarcadores para varias condiciones autoinmunes y desórdenes oncológicos. En el caso de la EICRc, no sólo se han asociado a su desarrollo sino también en la severidad de sus manifestaciones, por lo que podrían ser útiles como marcadores de seguimiento8,9.

Los candidatos más extensamente estudiados como biomarcadores de EICRc son las proteínas séricas, ya sea de forma aislada como en combinación (Tabla 1). Como ejemplo, un panel de cuatro proteínas séricas, ST2, CXCL9, matrix metalloproteinasa-3 y osteopontina, mostró una correlación significativa con el diagnóstico de EICRc, la severidad de la EICRc y con la mortalidad no relacionada con recidiva10.

Otras áreas de investigación que resultan prometedoras en el campo de la EICRc son las vesículas extracelulares, la glicómica, micropartículas derivadas del endotelio y la metilación de ADN, que probablemente contribuirán en el futuro próximo en la detección, monitorización y tratamiento de esta complicación.

En conclusión, aunque la identificación de biomarcadores válidos y reproducibles para el diagnóstico, el pronóstico o la predicción de la EICRc es un desafío importante y tiene sus limitaciones, muchas fuentes novedosas de marcadores potenciales han demostrado ser prometedoras y justifican una mayor investigación para satisfacer una necesidad no cubierta en la actualidad.

    

Autora:


Dra. Mi Kwon
Servicio de Hematología. Hospital Gral. Universitario Gregorio Marañón

   

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Referencias
  1. Levine JE, Braun TM, Harris AC, Holler E, Taylor A, Miller H, et al. A prognostic score for acute graft-versus-host disease based on biomarkers: a multicentre study. The Lancet Haematology. 2015; 2(1):e21–9
  2. Schultz KR, Miklos DB, Fowler D, Cooke K, Shizuru J, Zorn E, et al. Toward biomarkers for chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: III. Biomarker Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Feb;12(2):126-37.
  3. Delbos F, Barhoumi W, Cabanne L, Beckerich F, Robin C, Redjoul R, et al. Donor Immunization Against Human Leukocyte Class II Antigens is a Risk Factor for Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22:292–9.
  4. Sarantopoulos S, Stevenson KE, Kim HT, Cutler CS, Bhuiya NS, Schowalter M, et al. Altered B-cell homeostasis and excess BAFF in human chronic graft-versus-host disease. Blood. 2009;113:3865–74.
  5. Greinix HT, Kuzmina Z, Weigl R, Körmoczi U, Rottal A, Wolff D, et al. CD19+CD21low B Cells and CD4+CD45RA+CD31+ T Cells Correlate with First Diagnosis of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21:250–8.
  6. Brüggen M-C, Klein I, Greinix H, Bauer W, Kuzmina Z, Rabitsch W, et al. Diverse T-cell responses characterize the different manifestations of cutaneous graft-versus-host disease. Blood. 2014;123:290–9.
  7. Kariminia A, Ivison S, Ng B, Rozmus J, Sung S, Varshney A, et al. CD56bright natural killer regulatory cells in filgrastim primed donor blood or marrow products regulate chronic graft-versus-host disease: the Canadian Blood and Marrow Transplant Group randomized 0601 study results. Haematologica. 2017; 102(11):1936–1946.
  8. Xie L-N, Zhou F, Liu X-M, Fang Y, Yu Z, Song N-X, et al. Serum microRNA155 is increased in patients with acute graft-versus-host disease. Clin Transplant. 2014; 28:314–23.
  9. Wu Y, Schutt S, Paz K, Zhang M, Flynn RP, Bastian D, et al. MicroRNA-17- 92 is required for T-cell and B-cell pathogenicity in chronic graft-versus-host disease in mice. Blood (2018) 131:1974–86.
  10. Yu J, Storer BE, Kushekhar K, Abu Zaid M, Zhang Q, Gafken PR, et al. Biomarker Panel for Chronic Graft-Versus-Host Disease. Journal Clin Oncol. 2016; 34(22):2583–90.
  11. Abu Zaid M, Wu J, Wu C, Logan BR, Yu J, Cutler C, et al. Plasma biomarkers of risk for death in a multicenter phase 3 trial with uniform transplant characteristics post-allogeneic HCT. Blood. 2017; 129(2):162–170.
  12. Bohmann EM, Fehn U, Holler B, Weber D, Holler E, Herr W, et al. Altered immune reconstitution of Band T cells precedes the onset of clinical symptoms of chronic graft-versus-host disease and is influenced by the type of onset. Annals of hematology. 2017; 96(2):299–310.
  13. Inamoto Y, Martin PJ, Paczesny S, Tabellini L, Momin AA, Mumaw CL, et al. Association of Plasma CD163 Concentration with De Novo-Onset Chronic Graft-versus-Host Disease. BBMT. 2017; 23(8):1250–1256.
  14. Giesen N, Schwarzbich MA, Dischinger K, Becker N, Hummel M, Benner A, et al. CXCL9 Predicts Severity at the Onset of Chronic Graft-versus-host Disease. Transplantation. 2020;104(11):2354-2359.

MAT-ES-2301583 – V1 Junio 2023