- Artículo
- Fuente: Campus Sanofi
- 30 abr 2024
Leflunomida en 2024: eficacia a largo plazo
Autor: Dr. Héctor Corominas
Director del Servei de Reumatologia i Malalties Sistèmiques. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Universitat Autònoma de Barcelona (UAB).
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El presente trabajo resume de manera breve estas indicaciones, al mismo tiempo que expone los datos que avalan su eficacia y seguridad, gracias a la dilatada experiencia recogida tras más de 20 años de uso.
El tratamiento de la AR debe ir dirigido a controlar todas las manifestaciones y la inflamación, y a prevenir las secuelas estructurales y la comorbilidad asociada. El enfoque tradicional se basaba en el inicio algo tardío de los fármacos antirreumáticos moduladores de la enfermedad (FAME) y una escasa exigencia en la obtención de resultados.
Con la llegada de los nuevos FAME sintéticos que reconocen una diana específica, estos se han subclasificado en: FAME sintéticos convencionales: fármacos antirreumáticos diseñados de forma tradicional, como el MTX, LEF y sulfasalacina, y FAME sintéticos dirigidos: fármacos sintéticos orales como tofacitinib, baricitinib, upadicitinib y filgotinib. El MTX es el FAME sintético convencional que se utiliza de forma más generalizada.
Existe una alternativa eficaz cuando existe contraindicación a MTX, la LEF, que es un agente inmunomodulador (en realidad, un profármaco) que, tras su administración oral, se transforma en el metabolito activo, la teriflunomida. Químicamente es un derivado isoxazólico que, entre otras funciones, es capaz de inhibir la síntesis de pirimidinas y, por tanto, la proliferación de linfocitos T activados, además de inhibir la activación del factor nuclear kappa B, factor de transcripción clave en el estímulo de la síntesis de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o la interleucina-17. Su perfil de eficacia y seguridad está basado en una larga experiencia de más de 20 años1-3.
La eficacia clínica de la LEF en el tratamiento de la AR se basó inicialmente en tres estudios controlados de fase III de más de 400 pacientes tratados durante más de 12 meses, con una fase posterior de extensión. En los tres, la LEF mejoró los síntomas y signos de la AR, siendo evaluada la respuesta mediante los criterios de la escala del American College of Rheumatology (ACR) de ACR-20, ACR-50 y ACR-70, del 55, el 33 y el 20%, respectivamente. Posteriormente, se presentaron los resultados del estudio RELIEF en 969 pacientes, con resultados favorables de LEF, que, junto a los previos, permite confirmar que se trata de un fármaco bien tolerado y seguro4-10.
Los posibles efectos adversos de su uso son leves, como diarrea, náuseas y vómitos. Se han reportado también casos de alopecia, alteración de pruebas hepáticas e hipertensión arterial. Durante el tratamiento con LEF, debe garantizarse una contracepción eficaz, y está contraindicado en periodo de lactancia.
Globalmente, tal como recomienda la Guía de Práctica Clínica para el Manejo de los Pacientes con Artritis Reumatoide (GUIPCAR) cuando el MTX está contraindicado, es ineficaz o produce intolerancia la LEF, por su sencilla forma de administración, buena tolerancia y eficacia demostrada en ensayos clínicos, y por haber sido estudiada más ampliamente en combinación con terapias biológicas, es una buena alternativa. Así, la combinación de anti-TNF + LEF resulta igual de efectiva que la combinación de anti-TNF + MTX valorada por: el índice de actividad de la enfermedad con recuento de 28 articulaciones (DAS28, Disease Activity Score 28), la discapacidad funcional con el cuestionario de evaluación de la salud (HAQ, Health Assessment Questionnaire), la respuesta ACR, la respuesta según el criterio de la European League Against Rheumatism (EULAR) y la progresión radiográfica5,7.
Además, la combinación de rituximab + LEF resulta igual o más efectiva que la combinación de rituximab + MTX valorada por DAS28; y más efectiva valorada por el HAQ y la respuesta EULAR8. Y finalmente, la combinación de tocilizumab + LEF resulta igual de efectiva que la combinación de tocilizumab + MTX en términos de: DAS28, HAQ, velocidad de sedimentación globular y proteína C-reactiva11-16.
La evidencia acumulada en una gran base de datos de pacientes en estudios clínicos, demuestra que la LEF es un tratamiento rápido, eficaz y seguro para la AR, tanto en monoterapia como en combinación con MTX o FAME biológicos.
El presente trabajo resume de manera breve estas indicaciones, al mismo tiempo que expone los datos que avalan su eficacia y seguridad, gracias a la dilatada experiencia recogida tras más de 20 años de uso.
El tratamiento de la AR debe ir dirigido a controlar todas las manifestaciones y la inflamación, y a prevenir las secuelas estructurales y la comorbilidad asociada. El enfoque tradicional se basaba en el inicio algo tardío de los fármacos antirreumáticos moduladores de la enfermedad (FAME) y una escasa exigencia en la obtención de resultados.
Con la llegada de los nuevos FAME sintéticos que reconocen una diana específica, estos se han subclasificado en: FAME sintéticos convencionales: fármacos antirreumáticos diseñados de forma tradicional, como el MTX, LEF y sulfasalacina, y FAME sintéticos dirigidos: fármacos sintéticos orales como tofacitinib, baricitinib, upadicitinib y filgotinib. El MTX es el FAME sintético convencional que se utiliza de forma más generalizada.
Existe una alternativa eficaz cuando existe contraindicación a MTX, la LEF, que es un agente inmunomodulador (en realidad, un profármaco) que, tras su administración oral, se transforma en el metabolito activo, la teriflunomida. Químicamente es un derivado isoxazólico que, entre otras funciones, es capaz de inhibir la síntesis de pirimidinas y, por tanto, la proliferación de linfocitos T activados, además de inhibir la activación del factor nuclear kappa B, factor de transcripción clave en el estímulo de la síntesis de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o la interleucina-17. Su perfil de eficacia y seguridad está basado en una larga experiencia de más de 20 años1-3.
La eficacia clínica de la LEF en el tratamiento de la AR se basó inicialmente en tres estudios controlados de fase III de más de 400 pacientes tratados durante más de 12 meses, con una fase posterior de extensión. En los tres, la LEF mejoró los síntomas y signos de la AR, siendo evaluada la respuesta mediante los criterios de la escala del American College of Rheumatology (ACR) de ACR-20, ACR-50 y ACR-70, del 55, el 33 y el 20%, respectivamente. Posteriormente, se presentaron los resultados del estudio RELIEF en 969 pacientes, con resultados favorables de LEF, que, junto a los previos, permite confirmar que se trata de un fármaco bien tolerado y seguro4-10.
Los posibles efectos adversos de su uso son leves, como diarrea, náuseas y vómitos. Se han reportado también casos de alopecia, alteración de pruebas hepáticas e hipertensión arterial. Durante el tratamiento con LEF, debe garantizarse una contracepción eficaz, y está contraindicado en periodo de lactancia.
Globalmente, tal como recomienda la Guía de Práctica Clínica para el Manejo de los Pacientes con Artritis Reumatoide (GUIPCAR) cuando el MTX está contraindicado, es ineficaz o produce intolerancia la LEF, por su sencilla forma de administración, buena tolerancia y eficacia demostrada en ensayos clínicos, y por haber sido estudiada más ampliamente en combinación con terapias biológicas, es una buena alternativa. Así, la combinación de anti-TNF + LEF resulta igual de efectiva que la combinación de anti-TNF + MTX valorada por: el índice de actividad de la enfermedad con recuento de 28 articulaciones (DAS28, Disease Activity Score 28), la discapacidad funcional con el cuestionario de evaluación de la salud (HAQ, Health Assessment Questionnaire), la respuesta ACR, la respuesta según el criterio de la European League Against Rheumatism (EULAR) y la progresión radiográfica5,7.
Además, la combinación de rituximab + LEF resulta igual o más efectiva que la combinación de rituximab + MTX valorada por DAS28; y más efectiva valorada por el HAQ y la respuesta EULAR8. Y finalmente, la combinación de tocilizumab + LEF resulta igual de efectiva que la combinación de tocilizumab + MTX en términos de: DAS28, HAQ, velocidad de sedimentación globular y proteína C-reactiva11-16.
La evidencia acumulada en una gran base de datos de pacientes en estudios clínicos, demuestra que la LEF es un tratamiento rápido, eficaz y seguro para la AR, tanto en monoterapia como en combinación con MTX o FAME biológicos.
Autor
Dr. Héctor Corominas
Director del Servei de Reumatologia i Malalties Sistèmiques. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Universitat Autònoma de Barcelona (UAB).
Referencias
- Prakash A, Jarvis B. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs. 1999;58(6):1137-64.
- Smolen JS, Graninger WB, Emery P. Leflunomide, a new disease-modifying anti-rheumatic drug and the never ending rheumatoid arthritis story. Rheumatology. 2000;39(7):689-92.
- Dougados M, Emery P, Lemmel EM, Rodríguez de la Serna A, Zerbini CAF, Antoine C, et al. Maintenance rate of leflunomide in patients with rheumatoid arthritis: RELIEF 1-year data. Arthritis Rheum. 2001;44(Supl 1):S173.
- Finckh A, Dehler S, Gabay C. The effectiveness of leflunomide as a cotherapy of tumour necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis: a population-based study. Ann Rheum Dis. 2009;68(1):33-9.
- De Stefano R, Frati E, Nargi F, Baldi C, Menza L, Hammoud M, et al. Comparison of combination therapies in the treatment of rheumatoid arthritis: leflunomide-anti-TNF-alpha versus methotrexate-anti-TNF-alpha. Clin Rheumatol. 2010;29(5):517-24.
- Strangfeld A, Hierse F, Kekow J, Von Hinueber U, Tony HP, Dockhorn R, et Comparative effectiveness of tumour necrosis factor alpha inhibitors in combination with either methotrexate or leflunomide. Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1856-62.
- Manders SH, Kievit W, Jansen TL, Stolk JN, Visser H, Schilder AM, et al. Effectiveness of Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Combination with Various csDMARD in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Data from the DREAM Registry. J Rheumatol. 2016;43(10):1787-94.
- Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov E, Lukina G, Hetland ML, Tarp U, et al. Effectiveness of disease-modifying antirheumatic drug co-therapy with methotrexate and leflunomide in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients: results of a 1-year follow-up study from the CERERRA collaboration. Ann Rheum Dis. 2012;71(3):374-7.
- Nar Narváez J, Díaz-Torné C, Magallares B, Hernández MV, Reina D, Corominas H, et al. Comparative effectiveness of tocilizumab with either methotrexate or leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis. PLoS 2015;10(4):e0123392.
- Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, Dougados M, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-99.
- Nash P. 2019 update: EULAR RA management recommendations, efficacy and safety systematic literature reviews. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):679-80.
- Flint J, Panchal S, Hurrell A, Van de Venne M, Gayed M, Schreiber K, et al. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding. Part I: Standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids. Rheumatology. 2016;55(9):1693-7.
- Grupo de trabajo de la GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de Pacientes con Artritis Reumatoide. Madrid: Sociedad Española de Reumatología; 2019.
- Emery P, Sebba A, Huizinga TW. Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72(12):1897-904.
- Nagy G, Roodenrijs NMT, Welsing PMJ, Kedves M, Hamar A, Van der Goes MC, et al. EULAR points to consider for the management of difficult-to-treat rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2022;81(1):20-33.
- Tornero-Molina J, Alperi-López M, Castellví I, De Agustín-de Oro JJ, Escudero A, García-Vicuña R, et al. Experts document on methotrexate use in combined therapy with biological or targeted synthetic disease modifying drugs in patients with rheumatoid arthritis. Reumatol Clin. 2020:S1699-258X(20)30200-X. [Online antes de impresión].
MAT-ES-2403358-V.1-Noviembre 2024