Novedades sobre enfermedades neuromusculares del 29th Annual Congress of the World Muscle Society (WMS)

La WMA Society celebra todos los años un congreso mundial en el que se reúnen investigadores básicos, investigadores clínicos y la industria farmacéutica para tratar los avances científicos en el campo de las enfermedades neuromusculares. Este año, el congreso tuvo lugar en Praga, en el mes de octubre, y se centró fundamentalmente en tres temas. Se habló sobre el papel del ARN en la fisiopatología de las enfermedades neuromusculares, se abordaron las enfermedades neuromusculares en el mundo con la participación de expertos de África, India y América Latina, y se trató el tema de las miopatías adquiridas.

Contamos con un experto hoy, el doctor Raúl Juntas, con quien destacaremos algunos de los avances presentados durante el congreso en relación con el ARN. Raúl es el coordinador del área de enfermedades neuromusculares del Hospital Vall d'Hebron, en Barcelona.

Buenos días, Raúl. ¿Qué tal estás? Quisiera comenzar preguntándote, en primer lugar, por el papel del ARN en la fisiopatología de las distintas enfermedades neuromusculares. ¿Podrías contarnos cuáles son los mecanismos fisiopatogénicos que pueden explicar algunas de estas enfermedades por una alteración en el ARN?

Sí, cada vez cobra más importancia el análisis del ARN como causa de enfermedades neuromusculares. De hecho, en el congreso hubo toda una sesión dedicada a este tema. En particular, destaco la conferencia del Dr. Swamson, de la Universidad de Florida, quien hizo un repaso sobre los diferentes mecanismos de alteración del ARN que provocan diversas enfermedades, especialmente las neuromusculares.

Sabemos que el mecanismo del splicing, por el cual a partir de una sola secuencia de ADN se pueden obtener diferentes ARN y proteínas, es muy importante para generar una diversidad de isoformas en distintos tejidos. Una alteración en estos mecanismos provoca la presencia de proteínas anómalas.

El Dr. Swamson explicó tres mecanismos principales: el primero, una expresión aberrante, que se observa cuando existe una mutación troncante de tipo stop o que afecta a los sitios canónicos de splicing, provocando una expresión disminuida del ARN y, en consecuencia, de las proteínas. 
El segundo mecanismo incluye mutaciones que afectan directamente a estos sitios canónicos, lo que se conoce como splicing aberrante. Además, pueden producirse mutaciones en otras secuencias del ADN, tanto exónicas como intrónicas, más difíciles de detectar. 
El tercer mecanismo es el imbalance alélico, que ocurre cuando uno de los alelos se expresa de forma predominante respecto al otro. Esto es importante porque en enfermedades recesivas, a veces, tener una mutación nos puede hacer pensar que no es esta enfermedad o que falta una segunda mutación, pero el imbalace alélico puede hacer que solo se exprese el alelo con la mutación y sea responsable de la enfermedad.
Estos tres mecanismos de alteración del procesamiento del ARN son muy relevantes en casos de enfermedad neuromuscular no diagnosticada.

Por otra parte, el Dr. Swamson también presentó ejemplos sobre la importancia de las alteraciones en el metabolismo del ARN en ciertas enfermedades, como la enfermedad de Steinert. En esta patología se produce una expansión patológica del gen DMPK que se transcribe en un ARNm con dicha expansión, formando agregados de ARN que van a traer otros ARN y proteínas. Esto altera el splicing de múltiples genes, en particular el ARN del Muscleblind, es un ARN que interviene en el splicing de muchas otras proteínas.  Esto explica por qué la enfermedad de Steinert es multisistémica.

Conociendo estos mecanismos, se están diseñando terapias que buscan impedir la formación de esta expansión del ARN y bloquear su unión del ARN del DMPK con el ARN de Muscleblind para evitar el secuestro de este ARN esencial para otras la formación de otras proteínas. Este es el mecanismo de efecto tóxico de la expansión del ARN, pero también se produce una pérdida de función porque no se genera la proteína necesaria.

Un ejemplo mencionado por el Dr. Swanson fue la esclerosis lateral amiotrófica con mutación del gen C9orf72. En un ensayo con oligonucleótidos antisentido se intentó disminuir la formación del ARN con la expansión, pero los pacientes empeoraron, probablemente porque también se requiere una cantidad mínima de ARNm para que la proteína funcione correctamente.

Por otro lado, otros de los temas fundamentales a la hora de hablar del ARN y su papel en las enfermedades neuromusculares, es la utilidad de la transcripción del transcriptoma, la secuenciación del ARN procedente de distintos tejidos a la hora de hacer un diagnostico en aquellas enfermedades para los que no se han alcanzado el diagnostico genético tras el estudio de segmentación masiva en sangre o en otros tejidos. Entiendo que durante el congreso se presentaron algunas series de casos en las que se hablaba de cual es el potencial del estudio del transcriptoma en el diagnostico de casos no resueltos.
Se sabe que tras un estudio de exoma completo, alrededor del 30-35% de las miopatías que no están etiquetadas a nivel genético. Por eso hay interés en estudiar el ARN. En este contexto, destaco la presentación de Alba Segarra, del equipo de Lidia González y Pia Galeano del Hospital Sant Pau, en Barcelona. Estudiaron con técnicas de secuenciación de ARN ( ARNseq) a 54 pacientes que tienen una miopatía que no estaba etiquetada genéticamente y lograron confirmar el diagnóstico en 10 de ellos, alrededor del 20%.

Detectaron anomalías como la formación de pseudoexones —partes de intrones que se interpretan erróneamente como exones—, lo que da lugar a proteínas anómalas. También observaron anomalías de splicing en el gen del colágeno y casos de imbalance alélico. En dos pacientes con mutación en el gen GNE, responsable de una miopatía distal recesiva, observaron que se expresaba mayoritariamente el alelo mutado, lo que permitió confirmar el diagnóstico.

Otra comunicación interesante fue la de un equipo de Boston, especializado en pediatría, que presentó 104 casos de miopatía congénita. Usando ARNseq, lograron diagnosticar a 18 pacientes, principalmente por la aparición de pseudoexones y exon skipping —cuando un exón que debería traducirse a proteína, se ha eliminado en este proceso del splicing y crea una proteína truncada en genes como nebulina y RYR1 que son genes frecuentes como causa de miopatía congénita.

Por último, se destacó la utilidad del ARNseq en genes complejos como el gen TTN, el más grande del genoma humano. Es un gen difícil de estudiar por su tamaño, las secuencias repetidas y la frecuencia de mutaciones en la población general (alrededor del 2%). El equipo del centro Dubowitz, en Londres, analizó 16 casos con variantes de significado incierto o sin variantes detectadas, y lograron confirmar el diagnóstico en nueve de ellos (aproximadamente el 60%). Y encontraron variantes sintrónicos o exónicos pero que afectaban el slipcing y se habían etiquetado como variantes de significado indeterminado. 

Para que estas técnicas sean eficaces, se requiere una sospecha en algún variante en los estudios sobre el ADN, ya que, dada la cantidad de variantes posibles, es difícil establecer su patogenicidad. 

Es decir, utilizar el estudio del transcriptoma es especialmente útil en casos con sospechas clínicas claras o genes candidatos es donde puede aumentar la rentabilidad de los estudios genéticos.

Desde el punto de vista terapéutico, existen tratamientos autorizados basados en ARN, como los oligonucleótidos antisentido. ¿Cuáles están ya en el mercado? ¿Para qué enfermedades neuromusculares?

En el campo neuromuscular, los más conocidos son nusinersen, para la atrofia muscular espinal, y el ARN de interferencia para la amiloidosis por TTR. Es esencial conocer el mecanismo de la enfermedad para utilizar el oligonucleótido de una forma o de otra. En la AME, se busca incluir un exón en el gen SMN2 que normalmente se elimina, que sufre este proceso de splicing , lo que queremos es aumentar la expresión. En la amiloidosis por TTR, se intenta reducir la expresión porque sabemos que es la TTR con la mutación patológica  que va a crear las placas de amiloides.

¿Y cuáles están actualmente en investigación?

Durante el congreso, la doctora Wallace, de la Universidad de Columbia, presentó un ensayo en curso en primates no humanos sobre la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A(CMT1A). Ya habían estudiado la eficacia en ratones, pero querían evaluar la distribución del ARN interferente en nervios largos. Usaron un vector viral (adenovirus AAV9) asociado a ARN interferente con dos dosis distintas. Observaron que tanto el vector vírico como el ARN de interferencia se distribuían eficazmente a lo largo del nervio, y que el ARN del gen PMP22 se reducía en un 50%, dependiendo de la dosis, sin afectar la conducción nerviosa. Esto indica que disminuir el ARN del PMP22 no fue nocivo.

¿Cuáles son los principales desafíos de esta técnica?

Como explicó la doctora Arechavala-Gomeza, de Baracaldo, hay muchas dificultades para el uso habitual de oligonucleótidos antisentido. Los oligonucleótidos antisentido tienen entre 25 y 30 nucleótidos, están cargados negativamente y su entrada a las células es complicada. Una vez dentro, pueden ser metabolizados por RNAsas. Para evitarlo, se pueden modificar químicamente, como ocurre con los morfolinos añadiendo oligómeros utilizados en distrofia muscular de Duchenne, o se pueden conjugar con lípidos o péptidos cargados positivamente, mejorando su distribución y evitar ser degradados RNAsas. También pueden transportarse con un vector mediante nanopartículas, como en la amiloidosis por transtiretina(ATTR), donde el ARN interferente se asocia a una partícula lipídica.

Sin duda, en el futuro próximo conoceremos nuevos tratamientos basados en esta tecnología para diversas enfermedades neuromusculares.

Muchas gracias por ayudarnos a conocer las principales novedades presentadas durante el congreso en el campo del ARN.

Muchas de las enfermedades neuromusculares de causa genética tienen su origen en la edad infantil. Y para resumir las principales novedades que se han presentado durante el Congreso en El Mundo de la Neuropediatría contamos con el doctor Andrés Nascimento, que es neuropediatra y coordinador de la unidad neuromuscular del Hospital Sant Joan de Déu en Barcelona. Quien nos va a traer las principales novedades en este campo. Muchas gracias.
Gracias Cristina por la invitación.

Vamos a empezar resumiendo uno de los temas que ocupa más en el Congreso, que es la atrofia muscular espinal, para la que existen ya diversas terapias avanzadas aprobadas. En primer lugar, se habrá tratado mucho sobre el tema de scrining neonatal, nos puedes resumir un poco qué presentaciones sobre scrining neonatal se han comentado durante el Congreso.
Bueno, yo creo que es el tema a nivel de neuropediatría que todos estábamos esperando actualizar la atrofia muscular espinal. Ha cambiado totalmente el paradigma dentro de las enfermedades neurodegenerativas y especialmente las neuromusculares. La enfermedad más grave dentro del mundo pediátrico, pues tiene tres tratamientos, tres tratamientos aprobados y el punto más importante de estas terapias es el tiempo en el cual podemos incluirlas entonces. La única forma de poder detectar de forma precoz la atrofia muscular espinal, especialmente en los pacientes con la forma más grave, es a través del scrining neonatal. Múltiples estudios en Alemania, en Bélgica y en Brasil por contar países fuera del entorno europeo mostraron unos resultados excelentes en relación a la respuesta con las distintas terapias. Podemos acotar la actualización que se presentó también en el Congreso de los resultados del estudio de presintomáticos con risdiplam, que es la molécula oral donde se obtuvieron unos resultados excelentes, en los pacientes que tenían 3,4 cuatro copias, todos los pacientes tuvieron un desarrollo normal que fueron identificados de forma precoz, y en los pacientes que tenían dos copias, el 50% llegaba a caminar de forma autónoma y el otro 50% de forma asistida. Cambiando totalmente el paradigma y consideramos que el cribado neonatal es una obligación en el momento en que tenemos una terapia aprobada en España y creemos que tenemos que incentivar y motivar a que se ejecute lo antes posible a nivel nacional.

A la hora de hacer un cribado neonatal, no solo es importante hacer el diagnóstico de atrofia muscular espinal, sino que es importante conocer desde el principio cuál es el número de copias del gen SMN2. ¿Qué importancia tiene conocer este número de copias en la para luego predecir la expresión fenotípica en cada una de estos cuadros?

Bueno, en la atrofia muscular espinal la mayoría ya conoce que hay formas más graves que le llamamos tipo 1, formas intermedias tipo dos y la forma más leve tipo 3 formas del adulto, cuatro, formas muy prenatales tipo cero. Hay una correlación que no es exacta con el número de copias que es ese gen modificador que permite que la enfermedad sea un poco menos agresiva y se presente de una forma variable. Entonces, lo que está muy claro es que los pacientes con dos copias del gen SMN2 van a presentar en el 80, 90% un fenotipo, generalmente muy grave, la mayoría van a ser formas tipo 1 que sin tratamiento fallecerían antes de los 2 años de vida. Lo más importante probablemente es cuando pasamos al grupo de 3 copias, donde el grupo es un poquito más heterogéneo, pero la gran mayoría va a tener formas también muy graves, donde la gran mayoría de estos pacientes no van a tener la capacidad de caminar, aunque sean formas tipo 1, un porcentaje muy pequeño por la gran mayoría formas tipo dos. Y la gran controversia que puede tener en el mundo del cribado neonatal es aquel paciente que nace con cuatro copias de este gen. Entonces han habido distintos consensos europeos donde había cierta discrepancia de opinión. Lo que está muy claro es que cada vez se está estudiando mejor esta población y se está viendo que pacientes con cuatro copias pueden tener formas relativamente progresivas de la enfermedad en un porcentaje que puede ser entre el 30 y 35% aproximadamente. Y que no se debe menospreciar ¿qué quiero decir con esto? Que debemos replantear bastante bien las indicaciones cuando establecemos el programa de cribado, donde tiene que haber una estructura que coordine muy bien el diagnóstico, pero también coordine muy bien el plan terapéutico para cada paciente de forma individualizada y el plan de seguimiento para optimizar los recursos.

Si nos centramos ahora en novedades en el mundo de los ensayos clínicos, hay alguno que quieras destacar especialmente.

Bueno, ensayos clínicos, fundamentalmente. Había mucha expectativa en relación a una de las terapias que ha sido aprobados. Por resumen, tenemos la terapia que modifican el gen SMN2 que es una terapia intratecal, que es el nusinersen la primera probada, y otra terapia que modifica el gen SMN2, que es la terapia oral, que es el risdiplam. Y finalmente tenemos una terapia, que es la terapia génica que actúa incluyendo el gen SMN1. Nos centramos dentro de los ensayos clínicos que actualmente estaban todavía en espera de poder compartir los resultados. El ensayo Nusinersen en donde se plantea la hipótesis , si yo aumento la dosis de ese medicamento, puedo tener algún mejor resultado porque voy a rescatar mejor las motoneuronas o no. Y esa pregunta planteó este ensayo clínico que es el ensayo clínico de DEVOTE, donde tenían varios grupos de pacientes, pero quizás. El que más nos interesaba era el grupo de pacientes con AME tipo 1, donde íbamos a tener un grupo de pacientes que iba a recibir la terapia a una dosis estándar, que es la que se utiliza en la vida real, que es a 12 mg/kg, con una dosis de cargas determinada y una dosis de mantenimiento de cada cuatro meses y un segundo grupo donde se iban a aumentar de forma muy significativa estas dosis. Para valorar los dos grupos, entonces tenemos ese grupo de altas dosis y ese grupo de dosis estándar, donde ibamos a evaluar que iba a observarse al año de vida de estos pacientes y lo que encontramos en ese grupo con la escala de evaluación motora funcional para ese grupo de edad, que es la CHOP-INTEND, la curva de mejoría es similar en los dos grupos, es decir, no se encuentra una diferencia ni clínicamente significativa ni estadísticamente significativa al comparar las dos dosis en este grupo de pacientes. Entonces, por los momentos nos da un feedback positivo en la dosis que estamos utilizando. Es la dosis adecuada para estos pacientes que el aumentar la dosis no nos da hasta el momento con estos datos un beneficio adicional y tratar de profundizar un poco todas estas nuevas terapias de modificadores de splicing. ¿Hasta qué punto tienen un techo de respuesta? Y si vale la pena, pues buscar alguna mejor explicación. O un entendimiento mejor de otros mecanismos de acción de las nuevas terapias.

¿Y se ha presentado algún resultado de algún estudio en el que se combinen alguna de estas nuevas terapias?

El otro estudio que combina un grupo de pacientes que han recibido la terapia génica y siempre ha existido un poco esa pregunta por parte de la familia de los pacientes, ¿qué más puedo hacer? Qué pasa si Incluyo o doy una segunda terapia a un paciente que ha recibido terapia génica. Como los mecanismos de acción son distintos, la pregunta es totalmente científicamente es razonable. Entonces era un grupo de pacientes que habían recibido terapia génica y ver qué pasa si yo a ese grupo le pongo la terapia intratecal para aumentar el efecto sobre la progresión de la enfermedad, un efecto aditivo.  Ver cuánto mejoramos, esa esa trayectoria de respuesta. Entonces este ensayo se llama RESPOND el diseño es un poco complejo porque tenía una caracterización inicial que quedaba un poco subjetiva de cara al investigador, donde para incluir al paciente tenía que plantear de que la respuesta inicial no fuese óptima. Pero es muy difícil porque no es un criterio unificado. Es la percepción del investigador donde yo digo, este paciente no tiene una respuesta óptima como yo tengo que incluirlo en los primeros meses. Es muy variable, entonces hay una heterogeneidad inicial como crítica a la parte metodológica y posteriormente no tengo un grupo control, sino es una sola rama de estudio, donde a ese grupo que recibe la terapia génica al recibir la terapia con nusinersen. Al cabo del tiempo de las 52 semanas no se obtiene un resultado y sobre todo, lo que queríamos ver en este abstract era el resultado de los 2 años, donde realmente el porcentaje de pacientes que logran la sedestación es similar a el porcentaje de pacientes que consiguen la sedestación utilizando monoterapia con algunas de las otras medicaciones hasta en los estudios de vida real que estamos observando. Entonces ha sido muy difícil. Con los datos que tenemos a día de hoy no podemos decir que adicionar una segunda terapia tiene un impacto significativo en la evolución de los pacientes.                                                     

Entonces tenemos que ser prudentes. Lamentablemente el ensayo solo tenía una duración de 2 años, que fue una crítica también. Y quizás si fuese esto a tener un impacto más a largo plazo, pues quedara con un interrogante, porque a día de hoy pues no va a ser recogido de una forma estandarizada como mando un ensayo clínico y no había una rama control que eso dificulta mucho más la interpretación.

Si pasamos ahora a otra tipo de enfermedad neuromuscular infantil, la distrofia muscular de Duchenne, que también es una donde hay más avances terapéuticos en los últimos años, tenemos que hablar un poco de las microdistrofinas, que son el avance más reciente y en el que ha habido muchos resultados este último año.   ¿Nos puedes primero resumir un poco en qué consiste el abordaje y utilizando la microdestrofina y los principales ensayos clínicos?

Yo creo que es uno del del los puntos que que ha sido bastante de aprendizaje y de reto. Habíamos logrado ya vencer una de las más importantes que lo hablamos, que es la atrofia muscular espinal. Pero hay que entender que el músculo se comporta totalmente distinto a nivel de replicación, a nivel de distribución, a nivel de volumen. Entonces la distrofia muscular de duchenne es la distrofia más frecuente en pediatría.

Y está causada por la alteración de la distrofina, que es una proteína muy grande. También es un gen muy grande y eso era uno de los retos que tenían estas nuevas terapias. Cómo hacer un gen más pequeño que tenga la posibilidad de crear una proteína más pequeña para poder ese hacer la función no perfecta, pero que pudiese ayudar a esa membrana. La metodología que existe en relación a la terapia génica es una metodología que utiliza adenovirus asociados. Esos adenovirus asociados tiene una capacidad de transporte de un material genético con una un límite que no permitía incluir el gen completo de la distrofina. Entonces vamos a irnos a al concepto de que fue posible hacer una microdistofina un gen más pequeño, basándonos en la historia de pacientes que tenían grandes delecciones. En ese contexto de distrofinopatía, pero tenían una forma clínica más leve. Basándonos en que hay pacientes que tienen distrofina pequeña y que son funcionales, pues se establece toda la base conceptual de estas terapias y vamos a hablar de 2 resultados que se comentaron en el Congreso. Son dos laboratorios distintos que estaban esponsorizando cada una de estas líneas de terapia para duchenne con microdistrofina hay diferencias en cada uno de ellos, uno es el laboratorio de Pfizer y el otro es el laboratorio de Sarepta. El laboratorio de Pfizer. El ensayo clínico es CIFREO, en este ensayo clínico que ya era un fase 3 se planteó como un ensayo doble ciego, donde íbamos a tener un grupo de pacientes con unas características de nivel basal, con un nivel funcional bastante similar, con una edad entre cuatro y 8 años que íbamos a evaluar en 52 semanas. La diferencia entre ambos grupos, entre el basal y el final del estudio. El primer outcome que utilizaremos es el NSAA y los secundarios que son test de tiempo, que son estandarizados, que son los 10 M para caminar, el tiempo que tardo para levantarme el suelo, subir cuatro escalones entre alguno de los de las variables.  Y lo que ocurrió en este ensayo, lamentablemente es que ninguno de los outcomes primarios y secundarios demostró una diferencia significativa al tiempo de finalización del ensayo. Sumado a que en otros ensayos dentro del mismo proceso, fases 1 y fase 2 previo habíamos demostrado que había en algunos casos una efecto secundario que era un poco más difícil de manejar, donde el perfil riego beneficio con estos últimos resultados, pues plantea el no continuar con esta línea de desarrollo con terapia génica con la metodología que está utilizando Pfizer, donde teníamos un adenovirus asociado 9 como vector, una microdistafina con ciertas características y la metodología de escalas y de seguridad que se plantea entonces. Fue una noticia que fue muy importante desde el punto de vista del mundo científico, porque había una clara discrepancia entre la cantidad de microdistrofina que se demostró en un pequeño grupo de pacientes que sí aumentaban la cantidad de esta proteína que veías en el músculo pero no había una correlación con la función. Y aquí pues realmente nos hace reflexionar de que tenemos que tener una coherencia entre los biomarcadores biológicos que vamos a utilizar y los biomarcadores más de función motora que tenemos que tener una concordancia. Y por eso los ensayos clínicos deben seguir, pues manteniendo esa dualidad de evaluación, que es lo que va a permitir, pues seguir adelante. Por otra parte, tenemos el estudio de Sarepta, que es el EMBARK donde más o menos es el mismo grupo etario entre cuatro y 8 años, donde se evalúa con un adenovirus que es distinto, que es el RH 74,con una microdistafina, que también es distinta, que tiene pues una estructura algo diferente. Y realmente un perfil de seguridad que ha sido mucho más benigno globalmente que la molécula o el proyecto previo de Pfizer y globalmente, pues ha permitido con los estudios preliminares tener una información globalmente muy positiva, pero que también hay que profundizar el Primary outcome, que también era la escala de NSAA para ese grupo etario de cuatro a ocho años fue mejor en el grupo tratado, pero no estadísticamente significativo. Y los secundarios outcome que eran los 10 m, los cuatro escalones y levantarse del suelo. Todo estos time test que le llamamos nosotros, si fueron significativos tanto clínicamente como estadísticamente. Y eso es globalmente con los datos previos, más el aumento de la expresión de la microdistrofina, lo que ha permitido que la FDA a lo apruebe y actualmente está en evaluación de la EMA. Hay una gran expectativa porque si se piensa que es la primera versión de todo este nuevo mundo terapéutico de la terapia génica para las distrofias y que realmente pues está haciendo un cambio que probablemente no es similar al del atrofia muscular espinal, pero claramente un cambio en la el abordaje terapéutico de los pacientes con Duchenne.

¿Bien y para terminar, quieres destacar alguna presentación en relación a las miopatías congénitas?

Bueno, yo hay muchísima información en el en el Congreso sobre miopatías, pero yo creo que para los que nos dedicamos al Neuromuscular pediátrico y al de adulto, la Titina como gen y la titinopatía como concepto de fisiopatológico de Miopatía congénita es muy interesante. Se profundizó con varios pósteres relacionados en ese concepto, donde hay ciertas isoformas de esta proteína que el proceso de transcripción de esta proteína varía a lo largo de la vida, es decir, vamos a tener una proteína que va a ser con ciertas características a nivel de transcripción muy importante en el periodo embrionario que va a dar una sintomatología muy precoz. Pero posteriormente hay ciertas estructuras de la proteína que no necesariamente se van a expresar en forma adulta. Si las variantes de las mutaciones están en determinadas regiones que son importantes en el periodo más embrionario o en el periodo más del adulto, pues vas a variar un poco ese fenotipo. Globalmente, el concepto de entender más todo este proceso del espectro fenotípico de la Titina, pues había varios pósteres muy interesantes. Pero quizás uno que yo creo que vale resaltar es el del diagnóstico de una miopatía congénita bigénica, que quiere decir que son mutaciones en dos genes diferentes, que si están en el mismo paciente van a dar la patología y en este caso es una proteína ligada al cromosoma X que va a combinarse con una proteína como la Titina, que mutaciones en ambos genes van a producir una miopatía congénita con afectación cardíaca, un espectro muy amplio. Esta combinación de miopatía asociada a la titina bigénica. Ya ha sido publicado explicando un poco esta esta fisiopatología bigénica en relacion a la titina y consideramos que es un elemento importante a tomar en cuenta porque es mucho más frecuente de lo que esperaríamos, ya que en la primera publicación hay más de 10 familias y en el siguiente póster que se presentó en la WMS habían más de 7 familias. Entonces probablemente es algo que que tenemos que tener en cuenta cuando tengamos un paciente con una miopatía congénita que sea de sexo masculino y que tenga una mutación patogénica en el gen de la Titina, pues tenemos que ir a buscar ese segundo gen y quizás hay un nuevo gen Dystonin-a (DST). El gen de DST es una proteína que inicialmente tiene 3 isoformas. Es el mismo gen y que había sido asociada previamente a una de las isoformas a una afectación cutánea. Había otra isoforma de ese gen de esa proteína codificada por el gen de la DST que estaba asociado a una neuropatía específica a nivel sensitivo, la tipo 7. Y después se sabía que se expresaba a nivel de músculo, pero se conocía muy poco sobre la fisiopatología o si podía producir enfermedad en el ser humano. Y en el Congreso presentaron un grupo de familias que habían manifestado una miopatía congénita con hipotonía en el primer año de vida, con retraso en los hitos motores con alteración ficha patológica a nivel del tejido histológico con cambios miopático, desestructuración del patrón interno fibrilar y realmente pues es un gen a tomar en cuenta dentro de aquellos pacientes que tenemos hoy en día con miopatías congénitas sin diagnóstico, pues toca revisar el gen de la DST dentro de ese grupo que es tan importante de pacientes que están esperando, pues una respuesta por parte de los médicos.

Muy bien, pues muchísimas gracias Andrés por traernos las principales novedades presentadas en el Congreso.

Muchas gracias, Cristina por la posibilidad de conversar sobre los avances en el Congreso. Esperemos seguir mejorando el diagnóstico y el tratamiento.
 

Vamos a continuar con el resumen de los principales avances científicos presentados durante la reunión anual de la WMAL Society. En esta ocasión, nos centraremos en las novedades sobre las enfermedades musculares y para ello contamos con la ayuda de la doctora Nuria Muelas, especialista en enfermedades neuromusculares en el Hospital de la Fe en Valencia. Bienvenida.  
Muchas gracias por participar.  

Muchas gracias, Cristina, por la invitación. 
Para empezar, vamos a tratar uno de los temas que se abordó en una de las sesiones plenarias durante el congreso, que versó sobre las enfermedades neuromusculares en el mundo. Para ello trajeron expertos de países como África, India y América Latina para que contaran su experiencia en la prevalencia, el diagnóstico y el tratamiento de estas enfermedades en sus países. ¿Nos quieres destacar alguna de las ideas comentadas en esa sesión?  

Muy bien, Cristina, gracias. Este congreso ha sido especial en relación a desarrollar un tópico que normalmente no se toca en este tipo de congresos, poniendo de relevancia cómo se manejan las enfermedades neuromusculares en otras zonas del mundo fuera de Europa, Estados Unidos o Australia. Ha sido muy importante estas aportaciones porque nos han enseñado cómo se manejan los pacientes en cuanto a diagnóstico y acceso a terapias, y las desigualdades que podemos encontrar en diferentes partes del mundo.
 Por ejemplo, en la India, que tiene una alta tasa de consanguinidad, tienen también una alta prevalencia de enfermedades neuromusculares; han creado unas megaclínicas donde atienden a estos pacientes. Hay dificultad para diagnóstico y también para acceso a las nuevas terapias, lo que hace que pacientes con enfermedades neuromusculares acorten la expectativa de vida, por ejemplo en el caso de Duchenne, al no seguirse los tratamientos estándar, la expectativa de vida puede acortarse hasta los 15 años de edad.  

Luego, con relación al diagnóstico, se han puesto de relevancia trabajos colaborativos con centros europeos como el de Newcastle y el español CNAG, donde han colaborado con hospitales de África, sobre todo de Senegal, para desarrollar estudios genéticos moleculares que han permitido que pacientes que normalmente no podían llegar a diagnosticarse alcancen su diagnóstico molecular y puedan ser tratados como sería conveniente. Estos estudios también han permitido comenzar a estudiar la epidemiología de las enfermedades neuromusculares en estas regiones, que hasta el momento era totalmente desconocida. Por ejemplo, se ha puesto de relevancia en relación a la distrofia facioscapulohumeral que la población europea tiene más predisposición a padecerla, a diferencia de la India o África, donde los pacientes que sufren la enfermedad tienen delecciones más grandes en la región afectada.  

Ahora quería aprovechar, Cristina, para preguntarte sobre los tópicos del congreso que han tratado en las sesiones plenarias acerca de las miopatías inflamatorias y las terapias CAR-T. A este respecto, te quería preguntar específicamente el uso de terapias CAR-T en las enfermedades neuromusculares autoinmunes. ¿Qué destacarías en este sentido?  

Lo cierto es que dedicaron varias sesiones a abordar una actualización sobre la terapia CAR-T, especialmente su uso actual y su posible uso terapéutico en un futuro próximo en enfermedades neuromusculares del área de las enfermedades autoinmunes. 
Estas terapias consisten en extraer las células T de los pacientes, se les modifica genéticamente a través de una terapia génica para que el receptor esté dirigido específicamente a un antígeno seleccionado. De esta forma, se pueden eliminar de forma muy eficaz una población de células seleccionadas. Se combina la potencia de la acción citotóxica de los linfocitos T con la selectividad de un anticuerpo a través de ese receptor diseñado genéticamente. Una vez activadas, las células T con ese receptor específico se expanden y se vuelven a infundir al paciente después de un proceso de inmunosupresión o depleción linfocitaria. En el organismo, estas células son capaces de eliminar toda la población diana de forma mucho más eficaz que otras terapias, ya que pueden llegar a órganos linfoides más profundos y a células que están infiltrando tejidos. 
Teóricamente, esta terapia podría ser efectiva en enfermedades neuromusculares asociadas a un anticuerpo, en las que eliminar toda la población de células, por ejemplo, asociadas al antígeno CD19, sería terapéutico. Estamos hablando, por ejemplo, de la miastenia refractaria seropositiva o de algunas miositis específicas. Actualmente, esta terapia está restringida a enfermedades muy graves como trastornos hematológicos y oncológicos, especialmente de estirpe B, porque tiene gran toxicidad a corto y largo plazo, pero esperamos que en el futuro, cuando se optimice el tratamiento, pueda emplearse también en enfermedades neuromusculares autoinmunes.  

Sí parece que la terapia CAR-T va a revolucionar la terapéutica en estas enfermedades autoinmunes. Te quería preguntar ahora acerca de las miopatías inflamatorias. ¿Ha habido algún avance en la terapéutica o en la fisiopatogenia?  

Otra de las sesiones plenarias se dedicó a las miopatías inflamatorias, con una revisión y actualización en el tema. Quiero destacar la importancia en algunas de estas miopatías inflamatorias en la búsqueda de neoplasias ocultas, especialmente cuando se asocian a algún anticuerpo específico. Esto es importante porque muchas veces no lo tenemos en consideración y lo pensamos solo para algunas como la dermatomiositis asociada al anticuerpo TIF1γ, que es la más conocida. Pero hay otras miopatías inflamatorias no infrecuentes, como las miopatías necrotizantes asociadas al anticuerpo anti-HMGCR, que también tienen un riesgo intermedio de neoplasia oculta y requieren un screening específico.  

Por otra parte, quiero destacar un avance en el conocimiento de la fisiopatología de la miositis por cuerpos de inclusión, una de las miopatías inflamatorias que tiene un componente degenerativo, lo que la convierte en una enfermedad refractaria a tratamiento y de la que se conoce poco su fisiopatología. Se sabía desde hace tiempo que una de sus características fundamentales es la disfunción mitocondrial: hay fibras COX negativas en biopsias de músculo, deleciones múltiples y depleción de ADN mitocondrial en el tejido muscular, pero se conocía poco el origen de estas alteraciones. Actualmente, se han incluido dentro de los criterios diagnósticos de las IBM la presencia de datos de disfunción mitocondrial y se ha puesto en primer plano el posible papel patogénico de esta disfunción mitoncondrial de la enfermedad. Se especula que una rotura de las mitocondrias puede provocar la liberación de ADN mitocondrial hacia el citosol, lo que activa una respuesta inmunitaria innata, una respuesta primitiva que detecta ácidos nucleicos y se relaciona con patógenos víricos, generando inflamación y degeneración posterior del tejido.  

Esta es una hipótesis muy reciente que abre muchas líneas nuevas de investigación y potenciales nuevos abordajes terapéuticos. 
Muy interesante porque esta patología es poco satisfactoria en cuanto a terapéutica y podría ayudar a tratar mejor a estos pacientes.  

También se presentaron numerosos trabajos sobre nuevos biomarcadores o validación de biomarcadores ya existentes en enfermedades musculares genéticas. ¿Puedes adelantarnos cuál te ha parecido más interesante?  

En este campo destacaría algunos trabajos en biomarcadores serológicos en la distrofia muscular de Becker (BMD), donde se ha estudiado el papel de su detección y correlación con pruebas clínicas y de masa muscular en extremidades superiores. En relación a la distrofia facioscápulohumeral 1 (FSHD1), se ha comenzado a estudiar un biomarcador serológico, el nivel de interleucina-6 (IL-6) en suero, que está elevado en la enfermedad y se correlaciona con la gravedad, progresión y cambios en la resonancia que podemos ver asociados a la misma. 
En la distrofia miotónica, se presentaron biomarcadores en biopsia muscular estudiando alteraciones del splicing y en la distrofia miotónica tipo 2, además de alteraciones mitocondriales y proteínas relacionadas con la vía mitocondrial en leucocitos como futuros biomarcadores.  

Por último, hubo muchos trabajos enfocados al uso de resonancia magnética muscular en miopatías genéticas y distrofias para seguir la evolución clínica y la respuesta a nuevas terapias.  
Cristina, en el campo de las miopatías metabólicas y mitocondriales, ¿ha habido algún trabajo destacado?  

Me alegro que preguntes porque aprovecho para comentar un trabajo de nuestro grupo del Hospital 12 de Octubre, donde presentamos novedades en un biomarcador, el GDF15, una citoquina que se expresa en suero y se produce desde el músculo. Ya se sabía que era un excelente marcador para diagnóstico de enfermedades mitocondriales, especialmente aquellas con participación muscular, pero nuestro grupo ha demostrado que también puede ser útil para monitorizar pacientes y como medida de resultado en ensayos clínicos, ya que se correlaciona con gravedad y disfunción de la cadena respiratoria, con una correlación fuerte y significativa con ácido láctico.  

Entre otras enfermedades metabólicas, destacó en la enfermedad de Pompe algunos trabajos en la búsqueda de nuevos biomarcadores en resonancia para cuantificar glucógeno almacenado en tejidos, la principal causa de la fisiopatología. Se están poniendo a punto técnicas de espectroscopía de resonancia para tener una medida objetiva y cuantificable para valorar la respuesta a tratamientos. Son trabajos preliminares que deben validarse para ver su utilidad en seguimiento.  
Podemos terminar con un bloque sobre avances terapéuticos. 
Nuria, ¿puedes resumir los avances terapéuticos más significativos?  

Este ha sido otro de los tópicos fundamentales del congreso, muy esperanzador para pacientes con estas enfermedades. Resaltaré algunos que me parecieron más interesantes. En la distrofia miotónica tipo 1 (DM1), se ha puesto de relevancia un nuevo ensayo que comienza con un péptido penetrante celular con oleonucleótidos mejorados que actuarían bloqueando la expansión tóxica y liberando las proteínas secuestradas como base fisiopatológica de la enfermedad. También hay otro tipo de estrategias en este tipo de distrofia que van a utilizar virus adenomediados para conseguir la misma función, aquí los estudios están en fases más preliminares dado que están en cultivos celulares o en modelos de ratón. 
En una distrofia de cinturas tipo 2L/R9 (LGMD2L/R9), se presentaron resultados de un estudio fase 3 con una terapia de suplementación que aumentaría la producción de proteína; los datos preliminares de fase 2 parecen destacables.  

En la distrofia facioscapulohumeral (FSHD), se presentaron numerosos trabajos con diferentes estrategias terapéuticas: terapias génicas como CRISPR/CasX  para eliminar la región D4Za alterada; terapias autoinmunes con satralizumab, un anticuerpo monoclonal contra la interleucina 6 para frenar la vía inflamatoria; DYNE-302, un fármaco conjugado que silenciaría el gen tóxico DUX4; y estrategias de RNA interferente para silenciar DUX4.  

En la distrofia muscular de Becker, se presentaron resultados prometedores de una molécula oral, el Sevasemten, que protege fibras musculares de contracción rápida, haciéndolas menos sensibles al daño muscular con la contracción. El fase 2 dio positivo para disminución de biomarcadores de daño muscular y ya se realiza fase 3.  
Por último, en la miopatía de Nonaka, las terapias de sustrato con ácido siálico fueron aprobadas en Japón en marzo de 2024 tras un ensayo clínico con resultados positivos. 
Otro estudio coreano en fases preliminares con células y modelos de ratón también muestra resultados prometedores, probablemente iniciando ensayo en humanos.  
Ha habido muchas cosas de interés en este congreso en terapéutica. En este sentido, te quería preguntar, en la enfermedad de Pompe, que es una de las pocas miopatías genéticas que a día de hoy disponen de un tratamiento específico, ¿qué avances han presentado en el congreso? 
En este congreso se ha presentado muy poco sobre terapia génica en la enfermedad de Pompe, que hace tiempo que no tenemos ninguna actualización de todos los estudios que hay en marcha en terapia génica. 
Sin embargo, ya hay tres terapias enzimáticas sustitutivas aprobadas y comercializadas en España para tratar la enfermedad de Pompe. Hay mucho interés en el campo en conocer el beneficio de estas nuevas terapias optimizadas, si los pacientes que estaban recibiendo el tratamiento anterior (Myozyme), durante muchos años, están ya en fase de deterioro clínico o no han respondido a esa medicación, si el hecho de sustituirla e iniciar una terapia enzimática optimizada consigue mejorar y restaurar de nuevo la función motora en estos pacientes. Se han presentado algunos datos de vida real de pacientes que estaban siendo tratados con (Myozyme), y ahora son tratados con una de las nuevas terapias, pero todavía tenemos poca información. 
Quiero destacar uno de los pósteres, que se presentan datos del Registro Internacional de Enfermedad de Pompe, donde 192 pacientes que estaban en tratamiento con (Myozyme), ahora están en tratamiento (con alglucosidasa alfa), una de las nuevas terapias, y hay datos al menos de hasta un año de evolución, donde se observa que la función respiratoria se estabiliza y se mejoran sobre todo los biomarcadores, con una reducción del tetrasacárido de orina y una reducción de los niveles de CPK.
Otro de los datos importantes que se ponen de manifiesto es que la administración de una nueva terapia, justo inmediatamente después de suspender la terapia anterior, es seguro y que se puede hacer sin miedo a la aparición de reacciones a la infusión. Por otro lado, la otra terapia enzimática autorizada, que es una terapia combinada de (cipaglucosidasa con miglustat), hay mucho menos datos en vida real, porque hay muchos países en Europa donde todavía no está autorizada, pero se presentan algunos datos del Reino Unido, donde tuvieron un acceso temprano a esta medicación y presentan 36 casos donde se ha hecho el cambio. Demuestran que también es seguro, es en esa corte pequeña de pacientes, que también se estabiliza la función respiratoria, pero llama la atención el hecho de que el seguimiento de estos pacientes es muy heterogéneo y tenemos pocos datos en realidad de vida real, lo que nos indica que tenemos que hacer un esfuerzo mayor en intentar estandarizar las medidas de seguimiento, ponernos de acuerdo en qué medidas vamos a utilizar, medidas objetivas y que nos sirvan para demostrar o estudiar, al menos, cuál es la respuesta real de estos tratamientos. 
También destacar la importancia de los registros en ese sentido, por eso hay algunos datos ya del registro de Pompe, del registro internacional, pero son necesarios registros también a nivel nacional y ahí también se presentó una comunicación de nuestro registro nacional que está alojado en Ciberer, donde ya hay casi 200 pacientes incluidos y que es importante intentar fomentarlo, que todos los pacientes españoles estén incluidos y se puedan añadir medidas de seguimiento que nos sirvan para ver datos de vida real. 
Con esto yo creo que podemos dar por terminado este bloque que estaba centrado en la actualización de enfermedades musculares dentro de WMS y quería cerrar esta pequeña serie de entrevistas agradeciendo en primer lugar a mis compañeros que me han ayudado a hacer un resumen de las principales novedades en el congreso de WMS, a Nuria, también a Raúl y a Andrés, especialmente por el esfuerzo que supone hacer una revisión crítica de todas las comunicaciones científicas que se presentan y traernos un resumen que en unos pocos minutos podemos tener una idea global de los principales avances científicos en este campo en un año en el que ha sido un récord de comunicaciones científicas y había más de 700 comunicaciones científicas en el congreso, o sea que ha sido un esfuerzo muy grande el tratar de resumir todas ellas en unos pocos minutos que esperamos que os haya sido útil. Muchas gracias, Nuria, y gracias por vuestra atención. Muchas gracias.