Nuevos biomarcadores de imagen en la esclerosis múltiple

Debemos a Schumacher en 1965 los primeros criterios diagnósticos de la esclerosis múltiple (EM), que se basaban en la identificación de signos y síntomas de disfunción del sistema nervioso central que permitiesen la confirmación de diseminación en espacio y tiempo¹. Young y cols. demostraron por primera vez en 1981 la utilidad de la resonancia magnética (RM) para visualizar las lesiones de la EM en un grado solo comparable al de la necropsia², pero aún habrían de pasar veinte años hasta que la técnica se incorporase por primera vez a los criterios diagnósticos de la enfermedad³.  

En este tiempo la RM se ha consolidado como la técnica paraclínica fundamental en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad, y aunque en las sucesivas versiones de dichos criterios ha condicionado un incremento de la sensibilidad y la precocidad en el diagnóstico, las variables fundamentales hasta la fecha han sido el número y disposición de las lesiones en T2-FLAIR y la presencia de lesiones con realce con contraste paramagnético.

Como es de esperar, unos criterios que incrementen la sensibilidad pueden conllevar un mayor riesgo de falsos diagnósticos de EM.  Los actuales criterios McDonald 2024 han sido rompedores por distintos motivos, entre ellos la incorporación de dos marcadores de imagen que incrementan la especificidad del diagnóstico⁴: el signo de la vena central (CVS), producto de la desmielinización perivenular, y las lesiones de anillo paramagnético (PRLs), reflejo de las lesiones crónicas activas (CALs)¹.

Las PRLs son anillos hipointensos en secuencias de susceptibilidad magnética (SWI), eco de gradiente (T2*) o mapas de susceptibilidad cuantitativa (QSM) que, en su mayor parte, se correspondenen estudios patológico-radiológicos con lesiones crónicas activas⁵. El comportamiento en dicha secuencia se explica porque en el borde de estas lesiones se concentra hierro, producto de la fagocitosis de mielina y oligodendrocitos por macrófagos y microglía. El carácter crónico de las PRLs se demuestra por la ausencia de realce con contraste paramagnético o bien, si no se ha empleado, si siguen siendo evidentes en estudios separados entre sí al menos tres meses⁶.

Aunque la detección de PRLs está condicionada en parte por la intensidad de campo empleada o la automatización en la lectura, se estima que en aproximadamente la mitad de los pacientes y en un 12% de las lesiones, independientemente del fenotipo de síndrome radiológico o clínico aislado, o bien EM recurrente o progresiva, se demostrará al menos un anillo⁷.

Se trata de un marcador muy específico, de forma que al margen de la EM, se ha descrito en neuromielitis óptica, síndrome de Susac y mielopatía asociada a HTLV⁸, entidades todas con una forma de presentación habitualmente distinta a la de la EM y, sobre todo, mucho más infrecuentes en población caucásica. Los criterios McDonald 2024 no exigen la presencia de PRLs para hacer el diagnóstico de EM, pero sí contemplan la posibilidad de hacer el diagnóstico en presencia de uno o más anillos y diseminación en tiempo demostrada por imagen o por positividad de líquido cefalorraquídeo⁴.

Además del interés diagnóstico en la EM, las PRLs tienen un importante valor pronóstico. Existe un consenso en clasificar los estudios de resonancia en función del número de anillos presentes: ninguno, entre 1 y 3, y 4 o más. Distintos grupos han demostrado que las formas progresivas, tanto secundarias como primarias, tienden a mostrar una mayor presencia de anillos que las formas recurrentes o el síndrome clínico aislado^9,10. El número de PRLs ha demostrado correlacionarse con la severidad de la enfermedad, medida por las escalas clínicas habituales⁹, y el efecto parece tener mayor magnitud que el de marcadores de imagen clásicos como el número o volumen total de lesiones en T2¹⁰.

Se considera que las lesiones lentamente expansivas (SELs) también pueden reflejar las CALs, aunque su demostración requiere de imágenes seriadas, a diferencia del hallazgo de PRLs, que es transversal. Las lesiones lentamente expansivas reflejan un daño tisular persistente y, al igual que las CALs, se corresponden con lesiones en T2 que no realzan con contraste¹¹. Cerca de un 40% de PRLs se co-localizan con SELs¹¹. De forma similar a lo antes reseñado sobre PRLs, una mayor proporción de SELs en el total de lesiones basales predice un mayor riesgo de progresión en estudios longitudinales¹².

Independientemente de la técnica de imagen mediante la que se demuestren las CALs, la realidad es que a día de hoy existe una necesidad terapéutica no cubierta respecto de su sustrato patológico, que es la inflamación compartimentalizada y la activación persistente de macrófagos y microglía. El efecto dual periférico y central de los inhibidores de la tirosín-quinasa de Bruton (BTKis) modulando linfocitos B y macrófagos-microglía pretende salvar este vacío terapéutico.

En este sentido, en un ensayo fase 2 evobrutinib demostró reducir prospectivamente el volumen de SELs de forma dependiente de la dosis y también frente a un comparador activo (dimetil fumarato)¹³. Otro BTKi, tolebrutinib, demostró en ensayos de fase 3 frente a los comparadores un beneficio en cuanto a inhibición de la progresión de discapacidad tanto mayor cuantos más anillos paramagnéticosestaban presentes basalmente¹⁴.

La eventual incorporación de los BTKi al arsenal terapéutico con toda seguridad demandará del empleo de alguna combinación de biomarcadores de imagen (realce con gadolinio, PRLs, SELs) y bioquímicos (sNfL, sGFAP u otros) para poder realizar una elección racional en nuestros pacientes entre los fármacos actuales (activos fundamentalmente contra la inflamación focal) y los que están en desarrollo (dirigidos también a la inflamación compartimentalizada), para saber cuándo transicionar entre ellos, e incluso -hipotéticamente- para emplearlos de forma combinada.

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