Novedades en progresión presentadas en la RASEN 2025

Que la esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad dual es un hecho conocido hace décadas, pero, hasta hace pocos años, el componente inflamatorio era el más mediático, y el degenerativo, la cenicienta. Esto se debía en buena parte a la creencia de que la discapacidad se iba acumulando por la ausencia del control de los brotes. 

Con la llegada de distintos fármacos con vías de administración, mecanismos de acción y eficacia diferentes, se redujo notablemente la actividad inflamatoria, pero se comprobó la persistencia de la progresión (lo que se conoce como PIRA). Ante la posibilidad de poder controlar dicha progresión con un nuevo mecanismo de acción (los inhibidores de la tirosina kinasa de Bruton - iBTK), la investigación en este campo se ha multiplicado exponencialmente en los últimos años.  

Como era de esperar, durante la última reunión anual de la Sociedad Española de Neurología (SEN) celebrada el pasado mes de noviembre en Sevilla hubo varias comunicaciones tanto orales como póster respecto a la progresión. En este artículo vamos a comentar algunas de ellas. Las hemos dividido en tres grupos: biomarcadores de neuroimagen o de laboratorio, biomarcadores digitales, y eficacia farmacológica sobre la progresión.

Comenzando por los biomarcadores de neuroimagen, séricos y licuorales, el grupo del Hospital Ramón y Cajal presentó una serie de más de 530 pacientes a los que se les determinan biomarcadores en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR). Los resultados mostraron que niveles elevados de sNfL, sGFAP y la presencia de bandas oligoclonales de IgM lípido‑específicas (BOCMLE) se asociaron significativamente con un mayor riesgo de empeoramiento de la discapacidad tanto dependiente de brotes (RAW) como independiente de ellos, en sus formas activa (PIRAa) e inactiva (PIRAna). 

Estos hallazgos proporcionan información relevante sobre los mecanismos subyacentes y permiten una estratificación pronóstica temprana, facilitando así la personalización de estrategias terapéuticas en la esclerosis múltiple¹. En esa misma línea, desde el Hospital Vall d´Hebrón comunicaron su experiencia con más de 300 pacientes tratados con fármacos modificadores de la enfermedad (FME), y observaron que el no reducir GFAP al año de iniciar el FME fue predictor de PIRA². 

En el mismo contexto, el Dr. Calvi y colaboradores han analizado en más de 130 pacientes distintos parámetros que basalmente pudieran ser predictores de PIRA encontrando que el cambio porcentual de volumen cerebral, los niveles de glicoproteína fibrilar ácida (GFAP) y las lesiones de crecimiento lento (SEL) son los predictores más influyentes de PIRA, superando incluso a los modelos basados solo en resonancia magnética basal³. 

Además, el Dr. Domínguez Mozo y colaboradores han encontrado que los pacientes con EM presentan perfiles alterados de ácidos grasos de cadena corta y que este desequilibrio parece estar asociado con la progresión de la enfermedad y podría ser parcialmente restaurado por FME⁴. Por último, se ha explorado el potencial papel de la GFAP en LCR encontrándose que sus niveles elevados en fases iniciales se relacionan con mayor discapacidad neurológica al diagnóstico, siendo así un marcador pronóstico al reflejar neurodegeneración temprana⁵. 

En cuanto a biomarcadores digitales, el grupo de la Dra. Oreja ha presentado un análisis provisional del proyecto MSCopilot®, mostrando que los biomarcadores digitales se correlacionan de forma significativa con sus homólogos clínicos en el estudio MS-DETECT, lo que respalda su potencial en la monitorización remota de pacientes con esclerosis múltiple y su posible uso en la detección temprana del empeoramiento de la enfermedad⁶. 

Por otro lado, se ha comunicado desde el grupo del Hospital Ramón y Cajal cómo la velocidad de tecleo medida de forma pasiva en un smartphone en teclas por segundo se relaciona con el nivel de discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple y constituye un biomarcador digital predictor de PIRA⁷.

Por último, respecto al tratamiento farmacológico, ofatumumab ha mostrado un efecto estabilizador sobre la progresión en la práctica clínica, con una ligera mejoría del EDSS y una elevada proporción de pacientes sin empeoramiento confirmado, lo que sugiere una contribución apreciable, aunque moderada, al control de la discapacidad⁸. 

En lo referente a los ensayos clínicos con tolebrutinib (GEMINI en formas recidivantes y HERCULES en formas secundarias progresivas no activas), se han presentado varias comunicaciones. Del primero conviene destacar que los participantes tratados con tolebrutinib experimentaron menos acontecimientos de PIRA en comparación con teriflunomida, lo que respalda que tolebrutinib se dirige a los impulsores de acumulación de discapacidad independientemente de los efectos sobre la biología recidivante⁹. 

Además, un subanálisis de ambos estudios ha concluido que los pacientes tratados con tolebrutinib reducen el riesgo de empeoramiento confirmado de la discapacidad a los 6 meses con un mayor efecto en los participantes con más lesiones con borde paramágnetico (PRL) iniciales¹⁰, las cuales están correlacionadas con la acumulación de discapacidad en todo el espectro de la EM. 

Respecto al HÉRCULES, al analizar diferentes subgrupos de pacientes, tolebrutinib demostró un efecto general uniforme sobre la acumulación de discapacidad en todos ellos, independientemente de la edad del paciente, la duración desde el primer síntoma de EMRR o las lesiones en T1 realzadas con Gd, entre otros¹¹. No se han presentado más comunicaciones sobre el efecto de otros tratamientos farmacológicos sobre la progresión, incluyendo los demás iBTK bajo investigación.