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  2. Fuente: Campus Sanofi
  3. 2 mar 2022

Alteraciones en el metabolismo óseo mineral en la enfermedad renal crónica. Fisiopatología de los nuevos marcadores: FGF 23 y klotho

Autor:

Dra. Elda Besada

La enfermedad óseo-mineral en la ERC tiene un papel crucial en la salud endotelial y renal.
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Introducción

La principal causa de mortalidad en la enfermedad renal crónica (ERC) es la cardiovascular (CV) con un aumento del riesgo cardiovascular (RCV) 20 veces mayor que en la población general1.

La inflamación y las alteraciones en el metabolismo óseo-mineral también son factores que conllevan un aumento del riesgo cardiovascular en la ERC.

Los trastornos del metabolismo óseo-mineral en la ERC son secundarios a la pérdida paulatina del número de nefronas funcionantes y, por consiguiente, de filtrado glomerular.

Los marcadores más novedosos en el metabolismo óseo mineral: FGF 23 (Fibroblast Growth Factor) y klotho están implicados en el RCV que muchas veces es independiente de la enfermedad renal2.

FGF 23

Es una proteína secretada por los osteoblastos ante una sobrecarga crónica de fósforo (P). Es considerada como la principal hormona fosfatúrica y contrarreguladora de la vitamina D (inhibe la 1ª hidroxilasa).

La elevación del FGF 23 se evidencia precozmente, con filtrados glomerulares de 70-75 mL/min en respuesta a una retención de fósforo.

El FGF 23 es considerado como uno de los biomarcadores más tempranos de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral asociadas a la ERC3.

Su acción biológica depende del gen klotho, que actúa como su correceptor4. Klotho disminuye de forma progresiva con el descenso de la función renal, ocasionando una resistencia a la acción del FGF 23.

Sus acciones son las siguientes (Figura 1):

  • Disminuye la reabsorción tubular de P en la zona del túbulo proximal e incrementa su excreción renal ante una sobrecarga crónica de fósforo2.

  • Disminuye la 1,25 dihidroxivitamina D (inhibe la α1-hidroxilasa renal y activa la 24-hidroxilasa que metaboliza el calcidiol y el calcitriol) y, por tanto, compromete la activación endocrina calciotrópica y la activación autocrina del VDRD, complicando la morbimortalidad del paciente renal; sin olvidar que la vitamina D es el principal inductor de la síntesis renal de klotho2.

  • Tiene un efecto inhibitorio directo sobre la hormona paratiroidea (PTH). En la ERC, se produce una resistencia de la PTH al efecto supresor del FGF 23, por disminución de la expresión de klotho y del receptor FGF 23 en la glándula paratiroidea5.

  • El FGF 23 activa la vía de la calcineurina y provoca hipertrofia ventricular izquierda de forma independiente de klotho5.

La elevación del FGF 23, la reducción del calcitriol y el aumento de la PTH ocurren previamente al incremento de los valores de fósforo sérico, manteniéndose normal su concentración por el esfuerzo fosfatúrico derivado de la acción del FGF 23 y la PTH. Sin embargo, con la evolución de la ERC, la reducción de la capacidad de excreción renal de fósforo disminuirá hasta un nivel crítico, a partir del cual aparecerá la hiperfosfatemia.

Clásicamente, ha sido la asociación de la hiperfosfatemia con el desarrollo de calcificaciones vasculares, la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y el aumento de la morbimortalidad cardiovascular, lo que había sustentado la implicación de los trastornos del metabolismo óseo-mineral de la ERC en el espectro cardiovascular. Sin embargo, esta relación va más allá de los desajustes en los valores de fósforo, pues también están implicadas las alteraciones en sus factores reguladores.

El paciente con ERC en estadios finales puede llegar a presentar valores de FGF 23 de hasta 100 veces su valor normal7; además, los altos niveles de FGF 23 predicen la progresión de ERC, como se ha ratificado en numerosos estudios8.

Son crecientes los estudios que muestran la asociación entre el FGF 23 y la morbimortalidad cardiovascular, ya que se relaciona con la presencia de disfunción y calcificación vascular y la aparición de hipertrofia ventricular izquierda, así como mortalidad independiente de la fosfatemia (Figura 2)9. Estas alteraciones son precoces y sus efectos hacen que el tratamiento temprano sea fundamental para minimizar sus efectos.

En resumen, aunque el FGF 23 ejerce un papel protector en los estadios iniciales de la ERC, por la respuesta adaptativa a la sobrecarga de fosfato, hay evidencias que indican un efecto tóxico del FGF 23 sobre diversos órganos y sistemas.

Alteraciones de los parámetros bioquímicos en la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC)

Figura 1. Alteraciones de los parámetros bioquímicos en la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Fuente: Lorenzo V, et al.6 

CaR: receptor-sensor de calcio; CTR: calcitriol; FGF 23: Fibroblast Growth Factor; RTP: reabsorción tubular de fosfato; VDR: receptor de la vitamina D; P: fósforo; PTH: hormona paratiroidea.

Fisiopatología de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica: klotho y FGF 23, con una visi

Figura 2. Fisiopatología de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la enfermedad renal crónica: klotho y FGF 23, con una visión integradora. Fuente: Lorenzo V, et al.6

Klotho

Es una proteína transmembrana que se expresa predominantemente en el riñón, en la glándula paratiroidea, plexo coroideo y también en la zona endotelial10, y está disminuido en los pacientes con ERC.
Sus acciones fundamentales a nivel renal, entre otras son:

  • Induce fosfaturia directamente, y actúa en la zona del túbulo renal11.
  • Además, klotho facilita la acción fosfatúrica de FGF 23, siendo su cofactor12.
  • Inhibe la 1α hidroxilasa y, por tanto, disminuye la síntesis de calcitriol.
  • Efectos pleiotrópicos a nivel sistémico: efecto antifibróticos, antisenescentes y antiapoptópicos13.

Conclusiones

La enfermedad óseo-mineral en la ERC tiene un papel crucial en la salud endotelial y renal. La investigación en FGF 23 y klotho y su relación en la enfermedad cardiovascular (ECV) establece nuevas expectativas, tanto en la prevención como en el tratamiento.

En la ERC, los mecanismos indirectos ante una sobrecarga de fósforo, aun sin que éste aumente en sangre, son el descenso de la vitamina D y el aumento de la PTH, así como el descenso de la reabsorción tubular de fósforo (indicador indirecto de la elevación de FGF 23). Estos datos permiten intuir que el paciente presenta una sobrecarga de fósforo, aun sin que este aumente en sangre.

Esto sugiere un beneficio de una restricción precoz de fósforo de la dieta, ya que existen diversos resultados en cuanto al descenso del FGF 23 en el paciente renal al restringir la ingesta en fósforo de forma crónica.

Otra forma de reducir el FGF 23 es el uso de captores del fósforo, ya que existen evidencias de esta reducción del FGF 23 con clorhidrato de sevelámero14.

Autora

Dra. Elda Besada
Licenciada en Medicina y Cirugía por la Universidad de Santiago de Compostela y especialista en Nefrología por el Hospital Universitario Puerta de Hierro. Magíster en Hemodiálisis (Universidad Complutense de Madrid, noviembre de 2011 y mayo de 2012). Máster en Nefrología Diagnóstica e Intervencionista, impartido por la Universidad de Alcalá (2015). Actualmente es nefróloga en el Hospital Universitario de Torrejón. Nefrología. Hospital Universitario de Torrejón, Torrejón de Ardoz (Madrid).

    

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Referencias

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MAT-ES-2004194 V1 – Noviembre 2020  

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