¿Cómo están cambiando los fenotipos en la esclerosis múltiple?

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria, desmielinizante y neurodegenerativa, cuya descripción clínica y anatomopatológica ha ido variando con el tiempo, habiendo transicionado desde los clásicos reportes emitidos por Charcot a finales del siglo XIX hasta una definición de enfermedad mas integradora, donde características clínicas, radiológicas y analíticas garantizan una interpretación fenomenológica mas precisa de la fisiopatología subyacente a la enfermedad.

En 1996, Lublin definió cuatro fenotipos de EM. Estos fenotipos estaban basados en características clínicas que clasificaban la enfermedad en cuatro subtipos: recurrente-remitente, primaria progresiva, secundaria progresiva y progresiva-recurrente.¹ A estos cuatro subtipos se añadieron en 2013, dos grandes ejes clínicos que han condicionado el enfoque de la enfermedad en los últimos años: la progresión y la actividad. Como progresión se entiende al empeoramiento de la enfermedad no relacionado con la aparición de brotes y/o nuevas lesiones, y como actividad se engloba a la identificación de brotes y nuevas lesiones.² Por lo tanto, los pacientes con EM pueden ser activos o no activos y progresar o no progresar.

La llegada de los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) ha diferenciado y acentuado la importancia de identificar el fenotipo y eje predominantes en el curso de la Esclerosis Múltiple. Mientras la gran mayoría de TME han demostrado efectividad en el control de la actividad de la Esclerosis Múltiple, casi todos han fracasado en sus intentos de revertir el curso progresivo puro de algunos pacientes afectados con EM.³

En los últimos años, la introducción y uso cada vez mas extendido de biomarcadores, tanto de neuroimagen como de fluidos (sangre y líquido cefalorraquídeo principalmente) está permitiendo caracterizar, fenotipar y soportar desde una perspectiva radiológica y biológica respectivamente, los ejes clínicos de actividad y progresión.⁴

El avance de la tecnología y la consecuente mejoría en las técnicas de neuroimagen ha supuesto otro cambio en el continuum evolutivo de la EM; ya que ha desmitificado la concepción clásica de enfermedad neurológica restringida a la substancia blanca. En la actualidad es ampliamente conocido que existen focos de desmielinización yuxta e intracorticales y conglomerados linfoides a nivel leptomeníngeo que se asocian con mas frecuencia a un fenotipo progresivo.⁵

Técnicas de resonancia magnética, actualmente restringidas al ámbito de la investigación, como el mapeo cuantitativo de susceptibilidad o las imágenes de fracción de agua de mielina proveen una explicación morfológica a los fenómenos de desmielinización, remielinización e inflamación aguda y crónica que ocurren en la esclerosis múltiple.⁶

El prototipo clínico puro del eje “actividad” propuesto en los criterios revisados de Lublin en 2013 es la forma remitente-recurrente; mientras que el prototipo puro del eje “progresión” es la forma primaria progresiva, y pese a que cada uno, desde una perspectiva clínica, supone la antítesis del otro, a nivel histopatológico no se han identificado diferencias cualitativas entre si.⁶ Estos resultados sugieren que los fenotipos y ejes clínicos no se alinean bien con mecanismos patológicos específicos

La base fisiopatológica de la EM, no explicada por la falta de correlación entre el estudio patológico estático y el fenotipo clínico, puede ser parcialmente justificada por los cambios dinámicos en la expresión de algunos biomarcadores. Así, de la elevación de niveles de neurofilamentos de cadenas ligeras se puede inferir actividad inflamatoria de la enfermedad; mientras que elevaciones de la proteína glial fibrilar ácida (GFAP) indican pérdida axonal y consecuente riesgo de progresión.

Este enfoque proporciona una explicación plausible sobre el por qué de la variabilidad clínica interindividual observada en pacientes con similitudes radiológicas.

En este punto, cobran vital importancia los modificadores de la actividad en cada eje de la enfermedad. Factores biológicos como la edad, la disbiosis intestinal y la reserva neurológica; ambientales como el déficit de vitamina D y el tabaquismo, y genéticos como los antígenos leucocitarios humanos (HLAs) y polimorfismos de riesgo, juegan un papel importante en la activación e inactivación de procesos biológicos subyacentes y definitorios de la expresión clínica de la esclerosis múltiple.⁶

En resumen, en la actualidad no existe un sistema que permita distinguir con precisión y clasificar de manera sencilla las formas progresivas de las recurrentes. La caracterización nosológica de la esclerosis múltiple es un proceso continuo que depende de múltiples variables cuya interacción en el tiempo determina la expresión clínica de la enfermedad.

Autor