Consenso internacional sobre Smouldering MS: definición clínica, biomarcadores y retos para su evaluación

Contextualización del Concepto de Smouldering MS en la Práctica Clínica

El artículo parte de varias reuniones de quince expertos divididos por temas de interés (clínica, pruebas complementarias, patología subyacente, envejecimiento, implicaciones para el diseño de ensayos clínicos y vías regulatorias). Como resultado de estas reuniones se formulan postulados que son posteriormente sometidos a consenso Delphi por estos expertos hasta alcanzar al menos un 75% de acuerdo en la propuesta, con un máximo de 3 rondas por postulado. En las tablas del artículo se reflejan los diferentes postulados.

Comienza con la presentación de un caso paradigmático del problema: el empeoramiento de la marcha sutil y quejas cognitivas en una persona en quien las pruebas y exploración convencionales no muestran cambios.

Desde un punto de vista clínico, se destaca cómo la EDSS es una herramienta útil pero incompleta para detectar SmoMS. Se recalca que los procesos vinculados a SmoMS están desde el inicio de la enfermedad, como han demostrado los hallazgos en RIS y deterioro cognitivo, y son responsables de la mayor parte de la adquisición de la discapacidad incluso con los tratamientos de alta eficacia. Retomando la idea inicial de Progresión Independiente de los Brotes (PIRA) de Kappos L et al1, se hace aquí una distinción entre SmoMS y PIRA, siendo SmoMS los procesos patobiológicos diversos que dan como consecuencia un aumento de la EDSS, denominado PIRA. Se propone valorar de forma más exhaustiva las funciones menos representadas en la EDSS tales como la cognición, la función vesical; o la interferencia funcional en el día a día de la persona con EM.

En la revisión de la patología asociada a SmoMS, se revisan los procesos inflamatorios, con el papel relevante de la microglía (reflejada en las lesiones crónicas activas) y los astrocitos junto con la presencia de linfocitos organizados en folículos que muestran un perfil de compartimentalización en SNC en los análisis de transcriptómica. Además, se citan fenómenos de disfunción mitocondrial y daño oxidativo, como principales exponentes de la neurodegeneración.

Biomarcadores, neuroimagen y evaluación clínica en Smouldering MS: claves para su detección y seguimiento

Neurofilamentos, GFAP y Chitinasa-3-L1: Biomarcadores Clave

Tras un breve comentario sobre los fenómenos de envejecimiento como catalizador de SmoMS, se llega a la revisión sobre biomarcadores. Se destacan fundamentalmente tres en relación con SmoMS: Neurofilamentos, GFAP y Chitinasa-3-L1. De los neurofilamentos se destaca su papel en la actividad inflamatoria “periférica” y su papel predictivo de discapacidad, pero también su asociación con las lesiones de borde paramagnético (PRLs). Se presenta GFAP como el biomarcador probablemente con mejores perspectivas para SmoMS por su relación con la activación astroglial y su capacidad predictiva de progresión. Igualmente se valora la estrecha relación de CH3L1 en líquido cefalorraquídeo y las lesiones crónicas activas.

Hallazgos en Resonancia Magnética y PET-TSPO en SmoMS

A continuación se revisan los hallazgos en Resonancia y PET que apoyan la existencia de inflamación compartimentalizada, fundamentalmente PRLs, lesiones de expansión lenta (SELs) y PET con TSPO. Se revisa la evidencia disponible para apoyar una relación de estos hallazgos con SmoMS y las limitaciones, por lo que se considera que precisan aún una validación más amplia y presentan dificultad para el acceso y traslación en la práctica clínica. Finalmente, se hace hincapié sobre la importancia del daño en sustancia gris y su valor como marcador de riesgo de progresión, incidiendo también en la dificultad técnica que conlleva su estudio.

El artículo continúa con una propuesta de evaluación clínica en aquellos pacientes en los que la anamnesis sugiera SmoMS. Se propone aumentar la sensibilidad de la EDSS mediante el uso de otros tests (9HPT, 25FWT), la introducción de la valoración cognitiva o los tests en situaciones demandantes (test de stress) para intentar cuantificar los síntomas referidos por los pacientes, y de manera sistemática para no olvidar ningún sistema funcional. Se termina con un comentario sobre los resultados referidos por el paciente (PROs) en la valoración de la progresión.

Implicaciones para la Comunicación Clínica y el Diseño de Ensayos Futuros

La última parte de la propuesta reflexiona sobre dos aspectos cruciales:  la comunicación médico-paciente de esta información, y las recomendaciones actuales para paliar la neurodegeneración como la dieta, los hábitos saludables o las comorbilidades. Finalmente, se hace una propuesta de objetivos para ensayos clínicos centrados en esta parte de la EM.

Al margen de la definición consensuada, el artículo concluye con la necesidad de replantear los fenotipos actuales de EM y de generar mayor conocimiento de los aspectos de la enfermedad vinculados a SmoMS.