Utilidad de los biomarcadores para la Smoldering MS

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad compleja en la cual coexisten fenómenos inflamatorios y neurodegenerativos.¹ Las manifestaciones clínicas, como los brotes y la progresión, representan el estadio final de estos fenómenos, indicando a menudo un daño neurológico establecido.² Las técnicas de resonancia magnética (RM) convencional permiten detectar parcialmente el daño producido por la disrupción de la barrera hematoencefálica y la inflamación periférica, observándose como lesiones hiperintensas en secuencias ponderadas en T2.³ Las técnicas no convencionales de RM inciden en la detección de la sustancia blanca de apariencia normal, los folículos meníngeos, las lesiones crónicas activas y el grado de atrofia global o regional, cuya relación con la discapacidad es más fuerte que con las lesiones.⁴ Sin embargo, estas técnicas no están disponibles para su uso en la práctica clínica habitual y requieren tiempo para su medición.

Los biomarcadores en suero o líquido cefalorraquídeo (LCR) tienen el potencial de medir el daño neurológico de forma precoz a nivel molecular y ser indicativos de los procesos fisiopatológicos subyacentes de manera dinámica y continua a lo largo de la enfermedad.⁵

Los sNfL son indicativos de daño axonal y, en ausencia de causas alternativas (poco frecuentes), traducen inflamación clínicamente evidente (brotes o empeoramiento de la discapacidad) o subclínica (lesiones).⁶ Tienen dos utilidades fundamentales: un valor pronóstico para identificar pacientes más agresivos en riesgo de empeoramiento y un valor de monitorización de la respuesta terapéutica.⁷ A pesar de que son un biomarcador de pérdida neuronal, el grado de neurodegeneración pura (en ausencia de inflamación) en la EM no se asocia a elevación de los sNfL debido a que su reabsorción probablemente sea mayor al grado de destrucción axonal. Por tanto, tienen un papel crucial en identificar a los pacientes con inflamación subyacente y los fenómenos que la acompañan, sean brotes o progresión.⁶ Niveles más elevados de sNfL se han asociado a un mayor riesgo de empeoramiento de la discapacidad a corto y largo plazo.^8–10 Se han relacionado tanto con el empeoramiento por brotes (RAW, relapse-associated worsening)⁸ como independiente de estos (PIRA, progression independent of disease activity),^8,11 siendo la inflamación el causante de ambos eventos. Por tanto, tienen la utilidad de discriminar el PIRA producido por inflamación del PIRA producido por neurodegeneración. De manera interesante, los tratamientos de alta eficacia pueden contrarrestar este mayor riesgo de empeoramiento por inflamación asociado a los sNfL.⁸

El segundo biomarcador que podemos medir en suero y explica parte de los fenómenos de progresión o de EM “smoldering”¹² es la sGFAP. Es secretada por los astrocitos en estado reactivo en respuesta a un daño neurológico central, independientemente de su causa.¹³ En la EM, pueden elevarse por dos situaciones: por fenómenos inmunológicos originados en la periferia con un papel predominante de la inmunidad adaptativa o por una compartimentalización de la inflamación dentro del sistema nervioso central. La evidencia que apoya la primera hipótesis es la relación lineal entre los niveles de sNfL y sGFAP, indicando que, a mayor inflamación, mayor elevación de sGFAP.^14,15 En el segundo caso, se ha descrito una relación entre los niveles de sGFAP y las lesiones crónicas activas.¹⁶ Estas lesiones se han asociado con la activación de la inmunidad innata y la progresión clínica y atrofia cerebral en estudios de PET-TC.¹⁷ Por tanto, los niveles de sGFAP tienen el potencial de identificar a pacientes en riesgo de progresión por inflamación compartimentalizada. En algunos estudios, se ha observado que pacientes con niveles elevados de sGFAP, asociados o no a aumento de los niveles de sNfL, tienen mayor riesgo de progresión.^14,18,19

Finalmente, la CHI3L1, también conocida como YKL40, es un biomarcador prometedor para identificar distintos fenómenos asociados a la progresión. Se trata de una proteína perteneciente a la familia de las quitinasas y diversos tipos celulares son responsables de su producción. En el contexto de la EM, su secreción por parte de los astrocitos parece aumentar como un fenómeno secundario a la inflamación. Se ha observado que niveles elevados de esta proteína se asocian con un mayor riesgo de conversión a EM después de experimentar un síndrome clínico aislado (SCA), así como con una mayor probabilidad de una discapacidad moderada (EDSS de 3) y de una mayor atrofia medular.^20–22 En pacientes con formas progresivas de EM, los niveles más elevados en suero de CHI3L1, en ausencia de inflamación clínico-radiológica, se han relacionado con un mayor riesgo de empeoramiento del EDSS.¹⁵

En conclusión, la EM es una enfermedad asociada a una elevada carga de discapacidad, prevenible con fármacos antiinflamatorios administrados de forma precoz. Dado que estos fármacos inciden en el sistema inmune, es preciso clasificar a los pacientes en función de los mecanismos fisiopatológicos asociados en cada momento de la enfermedad. En este punto, la utilización de biomarcadores como los sNfL, la sGFAP y la CHI3L1 permitirá la implementación de una medicina más personalizada, de precisión y precoz para optimizar la selección y monitorización terapéutica.

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