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La enfermedad mínima residual -EMR- es un término relativamente novedoso en el ámbito del mieloma múltiple -MM-, enfermedad que presenta altas tasas de recaída y progresión1.
En las últimas décadas, se han desarrollado nuevos tratamientos que mejoran y prolongan su respuesta, como los anticuerpos monoclonales Anti CD38. Entre ellos, destaca isatuximab: un agente activo que ha demostrado ser altamente eficaz en el abordaje de mielomas múltiples en recaída y refractarios2,3.

¿Qué es la enfermedad mínima residual?

La EMR- se está instaurando como el objetivo terapéutico a conseguir en el mieloma múltiple4.
Las recientes investigaciones para el estudio de la eficacia de los tratamientos, así como los avances en los métodos de detección de células tumorales, han permitido distinguir una nueva “fase” dentro de la progresión y evolución de la enfermedad: la enfermedad mínima residual.

En términos generales, la EMR en el mieloma múltiple hace referencia a la existencia de una pequeña cantidad de células cancerosas que permanecen en el organismo del paciente, después de haber recibido el correspondiente tratamiento5.

Dentro de la enfermedad mínima residual, se distingue una subcategoría: la enfermedad mínima residual negativa5. Esta tiene lugar cuando, tras la realización de las pruebas de detección de la EMR, no se observan indicios de células malignas5 .
De esa forma, la EMR actúa como un indicador que permite determinar, tanto la eficacia del tratamiento, como el pronóstico y evolución del mieloma múltiple5. Además, también es un elemento a tener en cuenta a la hora de confirmar si el mieloma múltiple se encuentra en remisión, así como para anticiparse a una posible reaparición precoz del mismo5.

¿Cómo se detecta la enfermedad mínima residual?

Para detectar la enfermedad mínima residual en el mieloma múltiple, es necesario obtener una muestra de células del paciente mediante una aspiración de la médula ósea4. El objetivo de las pruebas que se llevan a cabo es identificar la existencia de células cancerosas residuales5. Teniendo en cuenta que la cantidad de dichas células podría ser ínfima, se descarta el empleo de pruebas tradicionales como el examen mediante microscopio5.

Métodos de detección de la EMR en el mieloma múltiple

En este sentido, y atendiendo a parámetros internacionales, la evaluación de la EMR debe ser realizada con una técnica que presente una sensibilidad de, al menos, 10-5. Lo que supone la posibilidad de hallar una célula plasmática patológica en una muestra de 100.000 células4.

Por ello, las pruebas que se emplean en la detección de la EMR en mieloma múltiple son las siguientes4,5:

  • Citometría de flujo de próxima generación (NGF, por sus siglas en inglés).
  • Secuenciación de próxima generación (NGS, por sus siglas en inglés).
  • Tomografía por emisión de positrones - tomografía computarizada (PET-TC, por sus siglas en inglés).

En los últimos años, se han observado grandes mejoras en los métodos de detección como la NGF y la NGS. La NGS se está convirtiendo en la técnica más empleada para detectar la EMR en terapias individualizadas6. Asimismo, actualmente existe la tendencia creciente de combinar las tres técnicas (NGF, NGS y PET-TC) con el fin de lograr una detección integral de la enfermedad mínima residual5.

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Fuente: Paiva B, et al. Blood 2015;125:3059–68

Momento de detección de la EMR en el mieloma múltiple

El momento en el que debe procederse a la detección de la enfermedad mínima residual varía en atención al tratamiento empleado, así como a las características propias de la enfermedad, y del paciente4.

Como pauta general, se recomienda realizar las pruebas de enfermedad mínima residual5:

  • Tras el último ciclo de una terapia de combinación planificada.
  • Después de un trasplante de médula ósea.
  • Durante el tratamiento, con el fin de confirmar la remisión.
  • Transcurrido un año de terapia de mantenimiento.
  • En intervalos periódicos después de haber completado el tratamiento.

¿Cómo afecta la EMR en el pronóstico del mieloma múltiple?

La enfermedad mínima residual es un elemento clave en el pronóstico y evolución del mieloma múltiple. Al tratarse de una enfermedad incurable, la EMR actúa como un claro indicativo del riesgo existente de recaída y progresión de la enfermedad5.

Tras el tratamiento empleado, la presencia de cualquier célula cancerosa en el organismo (por mínima que sea) conlleva un riesgo de recaída, ya que dichas células podrían activarse y multiplicarse5.
Por ello, es tan importante detectar la EMR. Además de ayudar a identificar y prevenir una posible progresión de la enfermedad, también sirve para explorar nuevas vías terapéuticas más eficaces para el paciente5.
Por otro lado, si no se observa ningún indicio de células cancerosas -enfermedad mínima residual negativa-, es una señal esperanzadora para los pacientes4. Numerosos estudios han demostrado que la obtención de una EMR negativa tras el tratamiento, se ha asociado a remisiones más prolongadas, así como a mayores tasas de supervivencia de libre progresión y supervivencia global4,5.

Papel clave de la EMR negativa en los resultados de supervivencia del mieloma múltiple

Entre los centenares de investigaciones que analizan el papel de la EMR negativa en el pronóstico del mieloma múltiple, destaca un reciente metanálisis que recopila los resultados de los estudios publicados hasta el 8 de junio de 2019 en las bases de datos de Medline y EMBASE (sin límite de fecha en la base de datos indexada)7.

Las conclusiones obtenidas en este metaanálisis apuntan a que, con independencia de los tipos de tratamiento utilizados, o el método de detección empleado, la enfermedad mínima residual negativa actúa como un marcador clave en la determinación de las mejoras de pronóstico a largo plazo7.

Asimismo, la negatividad de la EMR se relaciona con una mayor supervivencia en personas con mieloma múltiple de riesgo alto7. Y es que la evaluación de la EMR en estos casos, podría permitir establecer vías de intervención tempranas más efectivas, reduciendo el riesgo de progresión de la enfermedad y/o muerte7.

Por otro lado, la identificación de la EMR negativa tras 12 meses desde la finalización del tratamiento, también se ha asociado a mejores resultados de supervivencia de libre progresión7. Lo que refuerza aún más el valor pronóstico de la enfermedad mínima residual como marcador indirecto7.

Finalmente, dicho metanálisis apunta que, una ausencia de EMR prolongada en el tiempo, puede llegar a influir en las decisiones de tratamiento a utilizar, incluyendo la intensidad y la duración de la terapia de mantenimiento7.
Por todo ello, lograr un estado de negatividad en la EMR está surgiendo como el nuevo objetivo terapéutico a alcanzar en el mieloma múltiple, incluso en recaída7.

La enfermedad mínima residual como endpoint en el mieloma múltiple en recaída y refractario

El mieloma múltiple refractario es aquel que no presenta respuesta al tratamiento de rescate1. Dentro de este tipo de mielomas, se distinguen:

  • Mieloma recidivante/refractario: Tiene lugar cuando el mieloma ha presentado (al menos) una respuesta menor a un tratamiento anterior, pero que progresa durante el tratamiento, o antes de los 60 días de haberlo finalizado1.
  • Mieloma primeramente refractario: Es aquel que no ha presentado respuesta en ningún momento (ni siquiera menor)1.

Por otro lado, el mieloma en recaída es aquel que progresa tras un período sin tratamiento, y siempre y cuando no pueda subsumirse a ninguno de los parámetros de refractariedad anteriores1.
En todos estos casos, alcanzar la EMR negativa es de las mejores opciones, ya que ha quedado demostrado que aporta un beneficio clínico significativo, incluso en pacientes con mieloma refractario.

El problema radica en cómo alcanzar la negatividad de la EMR con un mieloma que, además de estar en recaída, es refractario. Pues bien, la clave podría encontrarse en los nuevos tratamientos contra el mieloma múltiple, basados en anticuerpos monoclonales como el Anti CD388.

Los nuevos agentes activos (como el isatuximab) han demostrado producir respuestas mucho más profundas y duraderas en el abordaje de los mielomas múltiples refractarios a la lenalidomida2,3. En este sentido, y tal y como se apunta en el estudio IKEMA, el 33,5% de los pacientes tratados con isatuximab (en combinación con carfilzomib y dexametasona) lograron alcanzar la EMR negativa2.

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Referencias
  1. B. Aguado Bueno, C. Martínez-Chamorro, I. Vicuña Andrés, A. Alegre Amor. Tratamiento en el mieloma múltiple en recaída o refractario. Cuadernos de Hematología [Internet]. [Citado en…]. Disponible en: http://www.leucemiaylinfoma.com/modulos/CH/2011/Capitulo_3-I_2011.pdf
  2. Moreau P, Dimopoulos M-A, Mikhael J, et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet [Internet]. Junio de 2021. [Citado en…]. Disponible en: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00592-4/fulltext
  3. Attal M, Richardson PG, Rajkumar SV, et al. Isatuximab plus pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethasone in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (ICARIA-MM): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. The Lancet [Internet]. Noviembre de 2019. [Citado en…]. Disponible en:https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32556-5/fullte xt
  4. Guía de Mieloma Múltiple. Grupo Español de mieloma [Internet]. Abril de 2021. [Citado en…]. Disponible en: https://www.sehh.es/images/stories/recursos/2021/06/15/Guia-Mieloma-Multiple-21-0 4-2021.pdf
  5. Enfermedad Residual Mínima. Leukemia and Lymphoma Society [Internet]. 2019. [Citado en…]. Disponible en: https://www.lls.org/sites/default/files/National/USA/Pdf/Publications/FS35S_SP_MRD _Final_2019.pdf
  6. Hong Ding, Juan Xu, Zhimei Lin, Jingcao Huang, Fangfang Wang, Yan Yang. Minimal residual disease in multiple myeloma: current status. BMC [Internet] Octubre de 2021. [Citado en…]. Disponible en: https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-021-00328-2
  7. Nikhil C Munshi, Herve Avet-Loiseau, Kenneth C Anderson, Paola Neri, Bruno Paiva. A large meta-analysis establishes the role of MRD negativity in long-term survival outcomes in patients with multiple myeloma. PubMed [Internet]. Diciembre de 2020. [Citado en …]. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33284948/
  8. Informe de posición de la SEHH. Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia [Internet]. Mayo de 2021. [Citado en…]. Disponible en: https://www.sehh.es/images/stories/recursos/2020/varios/09/22/varios/2021/IPS-IKE MA.pdf

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