Farmacovigilancia: Identificar y reducir efectos adversos de medicamentos

Francisco J. de Abajo Iglesias y Encarnación Fernández Antón 
Unidad de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad de Alcalá (Madrid).

Xavier Marfa Pons
Departamento de Farmacovigilancia, Sanofi (Barcelona).

Mariano Madurga Sanz 
Consultor en farmacovigilancia, Majadahonda (Madrid).

Francisco J. de Abajo Iglesias, Sara Rodríguez Martín, Encarnación Fernández Antón, Diana Barreira Hernández y Antonio Rodríguez Miguel 
Unidad de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad de Alcalá (Madrid).

Teresa Bellón Heredia 
Grupo de Hipersensibilidad a Medicamentos. Instituto de Investigación Biomédica, Hospital Universitario La Paz-IdiPAZ (Madrid).

Mariano Madurga Sanz 
Consultor en Farmacovigilancia, Majadahonda (Madrid).

Elena Ramírez García 
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario La Paz.

Diana Barreira Hernández 
Unidad de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad de Alcalá (Madrid).

Mariano Avilés Muñoz 
Jurista. Presidente de la Asociación Española de Derecho Farmacéutico (ASEDEF).

Xavier Marfa Pons
Departamento de Farmacovigilancia, Sanofi (Barcelona).

María Guerra  
Medical Director en VML Health (Madrid).

Otra formación de interés: Cómo notificar una RA
Medical Director en VML Health (Madrid).

1. Seguridad de los medicamentos

• No existe ningún medicamento inocuo.
• La seguridad se evalúa a lo largo del desarrollo del medicamento y continua durante la vida de este.
• Definición del concepto de "seguridad" y el balance “beneficio/riesgo” en medicamentos.

2. Evaluación de la seguridad durante el desarrollo y sus limitaciones

• El origen de la notificación espontánea y de la farmacovigilancia fue el desastre de la talidomida.
• Los ensayos clínicos presentan varias limitaciones. No es posible prever todas las reacciones adversas en el desarrollo clínico de un fármaco.
• La farmacovigilancia consiste en analizar datos y gestionar (decisiones y acciones) los riesgos de los medicamentos y optimizar su relación beneficio-riesgo.

3. Justificación de la Farmacovigilancia

• La farmacovigilancia se encuentra regulada por el la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional de medicamentos y productos sanitarios y principalmente por el Real Decreto 577/2013 del 26 de julio.
• El Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (SEFV-H) es una red descentralizada a nivel autonómico y coordinada por la AEMPS, que se encarga de evaluar las notificaciones sospechosas de reacciones adversas, entre otras funciones.
• El plan de gestión de riesgos de la Unión Europea tiene como objetivo tener un modelo proactivo de farmacovigilancia.
• El plan de gestión de riesgos consta de 3 partes bien diferenciadas: especificaciones de seguridad, plan de farmacovigilancia y medidas de minimización de riesgos.

4. Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM)

• Las sospechas de RAM se deben notificar mediante tarjetas amarillas, bien impresas con franqueo en destino, bien en formularios ofrecidos por los sistemas regionales de salud o a través del formulario electrónico (www.notificaRAM.es).
• Existen diferentes tipos de reacciones adversas que pueden surgir.
• Los profesionales sanitarios deben notificar, conservar y cooperar.
• La farmacovigilancia es una actividad colaborativa. En la Unión Europea están establecidas las obligaciones de cada una de las partes involucradas: profesionales, agencias, laboratorios y ciudadanos.
• Notificar sospechas de RAM puede salvar vidas.

5. Impacto Sociosanitario de las RAM

• La industria farmacéutica debe responsabilizarse y velar por la seguridad de sus productos.
• La farmacovigilancia se encuentra en un entorno muy regulado en la industria farmacéutica.
• Los datos mínimos a recoger para reportar una RAM son 4: nombre del paciente, datos de contacto del notificador, definición del RAM/información de seguridad, medicamento sospechoso.
   

1. Identificación de Riesgos

• Fuentes de información para identificar riesgos: notificación espontánea, registros y estudios farmacoepidemiológicos analíticos
• Los registros son un tipo de estudio sistemático que recoge todos los casos o todos los pacientes expuestos.
• Los estudios farmacológicos se emplean para cuantificar o evaluar riesgos previamente detectados.
• Los algoritmos de causalidad ayudan a identificar los fármacos que con más probabilidad hayan podido causar la posible RAM, especialmente en caso de polifarmacia.

2. Cuantificación de Riesgos

• La farmacoepidemiología tiene como objetivo estudiar el uso y los efectos del uso de los medicamentos en las poblaciones.
• Nunca (o casi nunca) existe una sola causa responsable de un evento. La realidad es mucho más compleja (relaciones multifactoriales). La aplicación del método y razonamiento epidemiológicos ayuda a estimar de una manera más válida la relación de causalidad.
• Los problemas importantes de farmacovigilancia se relacionan con reacciones adversas graves, pero poco frecuentes.
• Las fuentes de información en farmacoepidemiología pueden ser primarias (tienen gran validez y control de la información, pero costosas de construir) o secundarias (recogen la información sanitaria de forma estructurada).
• Importancia de los datos estadísticos para evaluar la probabilidad de efectos adversos: estudios epidemiológicos y bases de datos.
• Es necesario seleccionar el tipo y diseño del estudio más adecuado a la pregunta de investigación, así como al tiempo y los recursos disponibles.

3. Evaluación de la Relación Beneficio-Riesgo y la Toma de Decisiones

• El riesgo del medicamento es uno de los elementos a tener en cuenta en la evaluación de la relación beneficio-riesgo.
• Los elementos a tener en cuenta en la relación beneficio riesgo son: 
• Gravedad de la enfermedad
• Beneficio potencial del medicamento
• Alternativas terapéuticas
• Uso del medicamento: cuánto, quién y cómo se utiliza
• En España, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) se encarga principalmente de fijar la posición de los expertos españoles deben defender en el Pharmacovigilance Risk Assesment Committee (PRAC).
• En el PRAC, cada país miembro aporta un experto y un sustituto. De cada tema se eligen entre sus miembros un ponente y componente para que redacte un informe, que será posteriormente discutido para alcanzar una posición común.

4. Gestión de Riesgos en Farmacovigilancia

• La gestión de riesgos es una laboral fundamental de las agencias reguladoras, pero en la que tienen que colaborar los profesionales sanitarios.
• Las vías de distribución de los materiales informativos para profesionales y pacientes son a través de la web de la AEMPS y por correo electrónico a través de sociedades científicas acordadas con la AEMPS.
• Las agencias reguladoras llevan a cabo acciones informativas con el objetivo de dar a conocer información sobre los riesgos de los medicamentos comercializados. Las realizadas por la AEMPS se denominan notas de seguridad.
• Es necesario evaluar si la herramienta empleada para comunicar los riesgos ha sido la adecuada, para mitigar riesgos.

5. El Papel de la Farmacovigilancia en la Minimización de Riesgos

• La farmacogenética se encarga del estudio de la variabilidad individual en la respuesta a un fármaco debido a su herencia genética.
• Los marcadores en biomedicina pueden tener utilidad como herramienta predictiva, de diagnóstico o pronóstico.
• Los biomarcadores pueden ser de diferentes tipos. En general son biomoléculas
• (polisacáridos, lípidos, proteínas o ácidos nucleicos) aunque también pueden ser
• compuestos químicos de naturaleza diversa.
• Ejemplo concreto de cómo la farmacovigilancia contribuye a reducir los riesgos: reacciones graves cutáneas y alelo HLA.
   

1. Farmacovigilancia Internacional: Programa de la OMS

• La Organización Mundial de la Salud (OMS) lidera los esfuerzos globales en
• farmacovigilancia desde hace 50 años. El objetivo del programa es asegurar que los problemas de seguridad relacionados con medicamentos sean identificados y la información sea compartida, y que se actúe en consecuencia.
• Entre los participantes del programa se encuentran Uppsala Monitoring Centre, Centros nacionales de los sistemas de farmacovigilancia de los países miembros de la OMS y otros centros colaboradores.
• Todos los participantes del programa deben trabajar unidos.

2. Farmacovigilancia Hospitalaria

• Los sistemas de farmacovigilancia hospitalaria son la vigilancia pasiva y activa
• La farmacovigilancia hospitalaria presenta varias ventajas para detectar y prevenir reacciones adversas en un entorno clínico.
• Los profesionales de la salud ocupan un papel crítico en el monitoreo continuo de los medicamentos.

3. Farmacovigilancia en Ensayos Clínicos

• La importancia del seguimiento de la seguridad en todas las fases de los ensayos clínicos: plan de supervisión de la seguridad.
• En el protocolo del ensayo clínico se fijan los criterios y el procedimiento para el registro, evaluación y notificación de los acontecimientos adversos que puedan ocurrir durante el estudio. El protocolo debe ser cumplido por todos los investigadores.
• Métodos de recopilación de datos sobre acontecimientos adversos antes de la aprobación de un medicamento.

4. Farmacovigilancia de las vacunas

• La farmacovigilancia de las vacunas presenta algunas particularidades con respecto a la farmacovigilancia general.
• Los errores de vacunación sin reacción adversa asociada no se notifican, pero se incluyen en los informes periódicos de seguridad
• Cualquier sospecha de defecto de calidad o problemas con los lotes debe ser notificado inmediatamente. En estos casos, la EMA o las autoridades competentes podrán en marchas podrán poner en marcha medidas especiales de seguridad.
• La aceptabilidad de las RA es mucho menor en el caso de las vacunas, puesto que estas se administran en personas sanas.
• La notificación de sospechas de reacciones adversos y problemas de seguridad emergentes siguen el mismo procedimiento que para notificar sospechas de reacciones adversas (ICSR)
• con el resto de los medicamentos.
• En la gestión de la información de farmacovigilancia de vacunas es importante diferenciar entre fallo vacunal, fallo de vacuna y fallo en la vacunación.

5. Farmacovigilancia de vacunas en pandemias

• Según la OMS, una pandemia es una epidemia que afecta a más de un continente y donde
• los casos no son importados, sino provocados por transmisión comunitaria.
• Desafíos únicos en la monitorización de vacunas durante emergencias sanitarias globales.
• Ejemplos recientes de cómo la farmacovigilancia ha sido clave durante pandemias como la
• COVID-19:
• Las vacunas aprobadas deben demostrar un beneficio superior al riesgo en cuanto a eficacia, seguridad y calidad.
• Es fundamental disponer de un plan de vigilancia que establezca un marco organizativo capaz de aportar la evidencia generada en relación con la seguridad de las vacunas y responder a las inquietudes y demandas de información.

6. Farmacovigilancia de medicamentos biotecnológicos, biosimilares y terapias avanzadas

• Los medicamentos biotecnológicos/biosimilares son medicamentos complejos
• (proteínas/péptidos tridimensionales).
• Los biosimilares no son intercambiables en la dispensación, pues no son genéricos convencionales.
• Un biosimilar es un producto bioterapéutico que se considera similar a un medicamento biológico innovador aprobado previamente, en cuanto a calidad, seguridad y eficacia.
• Las características de los medicamentos biotecnológicos y biosimilares condicionan su farmacovigilancia.
• Los medicamentos biotecnológicos y sus equivalentes, los biosimilares tienen un
• seguimiento especial.
• Los medicamentos de terapias avanzadas (MTA) son medicamentos complejos con virus, células y otras especies animales.
• Las actividades de farmacovigilancia de los MTA se centran en el Plan de farmacovigilancia, el Plan de minimización de riesgos y el plan de seguimiento de la eficacia.

7. Farmacovigilancia en los tribunales: marco legal y conceptos jurídicos básicos

• Introducción a la legislación vigente que regula la farmacovigilancia.
• Un producto defectuoso es aquel que no ofrece la seguridad que cabría legítimamente esperar.
• Los defectos en los productos pueden ser de 3 tipos: defectos de fabricación, de diseño o de información.
• Los médicos están obligados a informar al paciente de los riesgos típicos del tratamiento, aunque sean muy infrecuentes.
• Los fabricantes de medicamentos tienen dos obligaciones: evitar el producto defectuoso y evitar el defecto de información.
• El laboratorio solo responderá por reacciones adversas no previstas que no deriven del mal uso.
• La jurisprudencia entiende que el prospecto tiene el valor y la eficacia del consentimiento informado.

8. Innovación en Farmacovigilancia

• Los pacientes cada vez se implican más en la notificación de RAM
• Nuevas tecnologías y enfoques que están transformando la farmacovigilancia: inteligencia artificial (IA), aprendizaje automático, automatización robótica de procesos, procesamiento del lenguaje natural y análisis de big data o macrodatos.
• El uso de la IA en la farmacovigilancia presenta varias ventajas.
• La automatización de la farmacovigilancia ayuda a caracterizar mejor los perfiles de
• seguridad de los medicamentos y, por tanto, a mejorar la seguridad de los pacientes.

Retos en el desarrollo de fármacos:

• El desarrollo de fármacos es un proceso largo (10-15 años), costoso ($2.5 billones) y con alta tasa de fracaso (80-90% preclínico, 50% en fase III).
• La seguridad preclínica en animales no siempre predice la seguridad en humanos, y las barreras legales dificultan el intercambio de datos para mejorar la predicción.

Biomarcadores de seguridad traslacional:

• Los biomarcadores de seguridad requieren evaluación y validación por parte de las agencias regulatorias antes de su uso en el desarrollo de fármacos, y cada agencia tiene sus propios procesos.
• Aunque las solicitudes de validación de biomarcadores aumentaron entre 2008 y 2020, los de seguridad representaron un porcentaje bajo y se enfocaron principalmente en daño a órganos específicos.

Iniciativas, herramientas y soluciones: 

• ToxHub/Centrus^®, finalizada en 2023, predice la seguridad farmacológica combinando datos preclínicos y clínicos de 12 bases de datos, desarrollada dentro del proyecto eTRANSAFE.
• La plataforma de Clarivate™, lanzada en 2024, evalúa la seguridad traslacional con información sobre más de 15,000 dianas, 30,000 fármacos/biológicos, y casi 3 millones de alertas de seguridad vinculadas a 14,000 eventos adversos.