Complicaciones de la persistencia y recurrencia de la EICH crónica

Esta sesión analizó las complicaciones de la persistencia y recurrencia de la EICH crónica, los objetivos del tratamiento, los tratamientos IS secundarios, la elección del tratamiento en la era de nuevas terapias y las consideraciones clave para los ensayos clínicos dirigidos al tratamiento de la EICH crónica resistente y temprana.

Conclusiones

La sesión presentada por la Dra. Iskra Pusic destacó lo siguiente:

• La EICHc es la principal causa de morbimortalidad después del trasplante y la carga económica del tratamiento de la EICHc a largo plazo es elevada.

  • Las personas que padecen EICHc de larga duración suelen tener formas muy mórbidas de EICHc.

• El tratamiento de la EICHc más allá del tratamiento inicial ha sido en gran medida un ensayo y error debido a la falta de evidencia para recomendar un agente sobre otro entre los agentes aprobados. 

  • Por lo tanto, se necesita más evidencia para guiar la toma de decisiones clínicas y mejorar los resultados en pacientes con EICH crónica.

• El desarrollo de ensayos en profilaxis primaria y los tratamientos preventivos para la EICH crónica puede ayudar a tratar la EICH crónica persistente y recurrente.
   

• Consideraciones clave de los ensayos clínicos:
  • Para la EICHc refractaria al tratamiento: Inclusión temprana de pacientes, estratificación en cohortes homogéneas en función de la afectación orgánica y correlación de las respuestas clínicas con biomarcadores.
  • Para la EICHc temprana: Investigación de biomarcadores, desarrollo de cohortes longitudinales prospectivas para estratificar a los pacientes en función de diferentes órganos implicados o en fenotipos de riesgo bajo y alto, y estrategias orientadas a la reducción de uso de esteroides.

Por qué es importante

• A pesar de los avances en el conocimiento de la EICH crónica, el abordaje inicial para los casos recién diagnosticados no ha cambiado y no existe un tratamiento estándar para los casos refractarios al tratamiento.

• Se han desarrollado tres agentes aprobados por la FDA para el tratamiento de la EICH crónica refractaria a esteroides, pero aún no se han establecido protocolos de reducción gradual.

• Los estudios clínicos son esenciales para avanzar en la comprensión y optimizar el uso de estos agentes en el tratamiento de la EICH crónica.

Aspectos destacados clave

Estado actual del conocimiento sobre la EICHc 

• Ha habido un progreso sustancial en el conocimiento y el tratamiento de la EICH crónica tras el trasplante. Ya hay disponibles criterios validados de respuesta y diagnóstico.

• También es posible la colaboración multicéntrica en la EICHc, lo que conduce a mejores estrategias de prevención y a una menor incidencia, que ha mejorado la supervivencia después del trasplante.

• Las formas altamente mórbidas* e incapacitantes de la enfermedad persisten, y la infección sigue siendo la principal causa de muerte. El tratamiento de la EICH crónica a largo plazo es una carga financiera significativa a nivel mundial.

Complicaciones de la persistencia y recurrencia de la EICH crónica

• La EICHc puede implicar una transición de un tipo más inflamatorio e integrar la desregulación inmunitaria hasta la fibrosis, pero ambas pueden coexistir y complicar el abordaje terapéutico.

• Muchas de estas complicaciones se producen con la latencia y pueden ocurrir en un año e incluso más de una década después del trasplante.

Objetivos del tratamiento de la EICH crónica

• Controlar los signos y síntomas, prevenir una mayor progresión y daño tisular/orgánico, mantener el efecto antitumoral, lograr la tolerancia y, finalmente, detener el uso de IS, minimizar la toxicidad del tratamiento, disminuir la MLR y mejorar la supervivencia.

• Medir el nivel o la falta de respuesta al tratamiento en pacientes con EICH crónica puede ser difícil y suponer un reto para los estudios.

Estudios para el tratamiento de la EICH de larga duración

• En 2018, un estudio de Lee S y colaboradores:
  • Alrededor del 20% de los pacientes que iniciaron el tratamiento sistémico de primera línea con IS nunca necesitaron tratamiento adicional, pero aproximadamente la mitad de los pacientes lo reiniciaron a una mediana de 3,4 meses.
  • Los pacientes que iniciaron el tratamiento recibieron una mediana de tres líneas de tratamiento y aproximadamente un tercio de cada uno seguía recibiendo IS sistémicos, vivos y sin tratamiento, o en recaída o fallecidos, a los 5 años.
• En un estudio reciente realizado por el Dr. Chen G y colaboradores, se demostró lo siguiente:
  • Interrupción duradera del tratamiento con IS (≥12 meses): 24% después de 5 años y 32% a los 10 años.
  • La mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la interrupción fue de 3,6 años.

Tratamientos secundarios con IS para la EICH crónica

• Las guías de la NCNN enumeraron los agentes utilizados con más frecuencia para la EICHc, incluidos los tres agentes aprobados por la FDA.

• Sin embargo, no hay evidencia suficiente para recomendar un agente sobre otro; la elección del agente se basa a menudo en la experiencia institucional o del médico, el perfil de toxicidad, los tratamientos previos, las interacciones farmacológicas, la preferencia del paciente y la comodidad.

Tratamiento para la EICHc en la era de los nuevos tratamientos

• No hay evidencia suficiente sobre cómo elegir y cambiar entre tratamientos aprobados para manifestaciones específicas de la EICH.

• No está claro si se pueden combinar para obtener mejores resultados y si se pueden reducir gradualmente de forma segura.
• Además, es necesario tener en cuenta factores como las tasas de infección y el coste, y se necesitan más estudios clínicos para generar evidencia e informar de las decisiones de tratamiento para los pacientes.
• La EICHc es una enfermedad crónica con una baja probabilidad de reducción gradual permanente de la dosis de IS de los pacientes.
• El éxito debe medirse como la detención de la progresión a formas fibróticas o altamente mórbidas, la mejora de los PROs y la calidad de vida.
• Existe la necesidad de abordajes personalizados y biológicamente relevantes para el tratamiento, utilizando potencialmente el machine learning para combinar datos clínicos y biomarcadores.
• El desarrollo de tratamientos biológicos puede mejorar los resultados de los pacientes.

Consideraciones para los ensayos clínicos dirigidos al tratamiento de la EICHc resistente al tratamiento

• Deberían incluirse a los pacientes de forma temprana y considerar poblaciones más homogéneas o cohortes estratificadas basadas en diferentes tipos de manifestaciones y órganos implicados.

• Los biomarcadores deben incorporarse a los criterios de aptitud y los criterios de valoración no solo deben incluir respuestas, sino también la no inferioridad y los PROs.
• También deben considerarse la seguridad y la tolerabilidad de los nuevos abordajes, el beneficio debe superar a los acontecimientos adversos y la carga de los nuevos tratamientos. 
• Los retos para futuros estudios pueden incluir cómo mejorar la manera de manejar las pautas actuales de IS en el momento de la inclusión y determinar los criterios de valoración adecuados.

Tipos de ensayos para la EICHc resistente al tratamiento

• Ensayos comparativos: Combinación de agentes eficaces de estudios de un solo grupo.
• Diseño adaptativo del ensayo: Prueba de eficacia de múltiples agentes en paralelo^†, luego el agente más prometedor procede al estudio aleatorizado que evaluará la sinergia entre varios agentes dirigidos.
• Ensayos en los que los participantes actúan como su propio control: Recibir múltiples intervenciones de forma cruzada y luego combinar datos de múltiples ensayos como los metanálisis. 

Tratamiento de la EICHc persistente y recurrente

• La investigación de la EICH crónica realizada por la NIH GVHD consensus conference (2020/2021) y el BMT CTN state of the science symposium (2021) sugirieron la necesidad de mejores ensayos para la profilaxis primaria y los tratamientos preventivos como prioridad.

Consideraciones para los ensayos clínicos dirigidos al tratamiento de la EICHc temprana

• Investigación de biomarcadores para identificar dianas para el tratamiento preventivo, desarrollo de cohortes longitudinales prospectivas para recoger muestras de sangre/tejido clínicamente anotadas que puedan ayudar a estratificar a los pacientes en fenotipos de riesgo bajo y alto (reducción de la dosis preventiva frente a aumento de la IS)
• Es importante utilizar nuevos fármacos para la profilaxis primaria y el tratamiento preventivo, conocer los signos y síntomas tempranos de la EICH y abordajes ahorradores de esteroides.

Tratamiento complementario y de apoyo en la EICH crónica y supervivencia

• La importancia de la atención auxiliar‡, la profilaxis infecciosa con nuevos agentes y la concienciación de las manifestaciones atípicas de la EICHc pueden conducir a una mejora significativa.
• La supervivencia a largo plazo, la vigilancia y el mantenimiento de la salud son cruciales, y los pacientes deben tener la capacidad de controlar su salud y sus síntomas.
• Sin embargo, se necesita una asociación eficaz entre pacientes, cuidadores, médicos, investigadores, personas de la industria, agencias reguladoras y pagadores para avanzar y encontrar nuevos tratamientos para la EICHc.

*Esclerosis cutánea, fascitis, serositis, afectación pulmonar, ocular y bucal; ^†En estudios de fase I de tratamiento sin esteroides; ‡Acompañamiento de medidas tópicas y de apoyo, colaboración con subespecialistas para intervenciones dirigidas a órganos, rehabilitación física, apoyo psicosocial, función sexual, sueño y vuelta al trabajo.