¿Cuál es el mejor donante de progenitores hematopoyéticos (PH)?

Estamos asistiendo al desarrollo de nuevas estrategias de profilaxis de enfermedad injerto contra receptor (EICR) más eficaces que la clásica combinación de inhibidores de calcineurina más un antimetabolito. En particular, el uso de ciclofosfamida (CFM) postrasplante ha sido uno de los hallazgos más disruptivos en esta área, puesto que además de mejorar la supervivencia libre de evento y EICR en pacientes sometidos a trasplante de donante histocompatible, ha permitido mejorar los resultados del trasplante de donante haploidéntico (haplo-TPH) hasta el punto de que, en diferentes estudios retrospectivos, su supervivencia se iguala a la de sujetos que reciben un trasplante de donante compatible^1-4. Con estos datos, la disponibilidad prácticamente universal de un donante haploidéntico, ha hecho que muchos centros se replanteen su algoritmo de selección de donante.

Brevemente, revisaremos la evidencia disponible y comprobaremos si, a fecha de hoy, debemos seguir citando a Gale y Eapen⁵  cuando en 2015 dicen, en respuesta a la pregunta de cuál es el mejor donante, que desconocen la respuesta y nos recomiendan “huir de falsos Mesias” que creen conocerla.

El árbol de decisiones que sugiere el EBMT en 2017⁶ sigue planteando un esquema “clásico” basado en la selección inicial de un donante emparentado HLA idéntico (MRD por sus siglas en inglés, matched related donor); de no disponer de él, se sugiere iniciar búsqueda de un donante no emparentado HLA idéntico (MURD, matched unrelated donor) y, a partir de ahí, abre la posibilidad de buscar un donante haploidéntico (haplo), un donante no emparentado con una disparidad HLA (MMURD, mismatched unrelated donor) o un cordón.

Figura 1: Seleccion de donante, posicionamiento EBMT ⁶

Desde el punto de vista de la inmediatez, el donante no emparentado parte con desventaja. Respecto a esta cuestión, nuestro grupo ha descrito que la probabilidad de llegar a trasplante es la misma entre pacientes con leucemia aguda que disponen de un MRD frente a aquellos en los que hay que iniciar una búsqueda⁷. Por tanto, la desventaja del “tiempo de espera” para el MURD no parece un factor crítico si se inicia la búsqueda tan pronto se identifica un candidato. Más aún, en nuestro entorno el tiempo medio para identificar un potencial donante ha bajado del mes según datos del REDMO.

De todas las fuentes de PH disponibles, los estudios de registro indican que el cordón umbilical se está utilizando cada vez menos. ¿disponemos de datos sólidos para desterrar esta fuente de PH? Milano et al publican en 2016 un estudio en el que muestran que los pacientes con enfermedad mínima residual (EMR) que reciben un trasplante de cordón tienen un pronóstico significativamente mejor que aquellos que reciben PH de otras fuentes⁸. Más recientemente, LaBelle et al indican, a propósito de un estudio similar en población infanto/juvenil, que lejos de considerarse una fuente alternativa, el cordón debería considerarse una opción preferente en pacientes con EMR positiva. Por tanto, en aquellos casos en los que la celularidad del cordón permite garantizar el injerto en un período corto de tiempo, lo cual es frecuente en la población pediátrica, los datos disponibles no avalan el abandono de esta fuente de
PH^9,10.

Dejando de lado el cordón, la cuestión se centra, una vez descartada la disponibilidad de MRD, en la elección entre MURD, trasplante haploidéntico o MMURD. La literatura disponible es muy abundante, si bien los estudios son retrospectivos y en su mayoría se comparan grupos de pacientes que reciben distintas profilaxis de EICR. Si nos centramos en grandes estudios de registro o metanálisis, Shoubal et al¹¹ describen en un estudio con > 100.000 pacientes cómo en situación de bajo riesgo las distintas fuentes de PH ofrecen resultados similares, sin embargo, a medida que aumenta el riesgo, MRD y MURD emergen como las mejores fuentes. Meybody et al¹², en otro metanálisis, describen que el uso de donantes haploidénticos se relaciona con un menor riesgo de EICRc pero un mayor riesgo de mortalidad. En este estudio los autores no pueden confirmar el potencial efecto de confusión de las distintas profilaxis de EICR. En un estudio del CIBMTR, Gooptu et al¹³ describen que el donante no emparentado se relaciona con una mejor supervivencia cuando se emplea acondicionamiento de intensidad reducida pero estos datos no se reproducen en el caso de pacientes que reciben acondicionamiento mieloablativo. Dentro del grupo español de trasplante, Bailen et al¹⁴, comparando pacientes que reciben profilaxis de EICR con CFM, muestran una tendencia no significativa hacia una mejor SLE y SG en pacientes que reciben PH de MURD y un riesgo significativamente menor de EICR aguda en este subgrupo.

Son menos los estudios que comparan el haplo frente al MMURD. Sin embargo, sí disponemos de información para afirmar que no podemos considerar por igual todas las disparidades HLA, puesto que diversos estudios identifican disparidades permisivas e, incluso, pueden tener un impacto favorable al reducir el riesgo de recaída^15,16. Por otra parte, el impacto de estas disparidades va a depender de la profilaxis de EICR. Difícil por tanto establecer un ganador en esta comparación en base a los datos disponibles. ¿Hay alguna otra variable a tener en cuenta? Entre todas las variables dependientes del donante, como sexo, ABO, serología para CMV, hay una que emerge como un facor pronóstico con un impacto evidente en la supervivencia de los pacientes: la edad. Logan el at¹⁷ describen un incremento de mortalidad por cada decenio de diferencia de edad del donante. Más recientemente, Mehta et al¹⁸ muestran que, independientemente de que sea no emparentado o haploidéntico, el donante preferible es el más joven. En definitiva, en ausencia de estudios prospectivos randomizados, la evidencia disponible refuerza el algoritmo propuesto por el EBMT en 2017 que mantiene la preferencia por el MRD frente al resto, el MURD a continuación y finalmente abre el abanico entre haplo, MMURD y cordón. La edad del donante es una variable a considerar en primera instancia junto con la disparidad HLA. Escoger entre una u otra opción en la actualidad se basa en la experiencia de cada centro.