El donante no emparentado HLA-incompatible: ¿una oportunidad más para las minorías étnicas?

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) es un procedimiento curativo para múltiples enfermedades hematológicas neoplásicas y no neoplásicas. Pero para poder ofrecer un TPH, el primer paso indispensable es disponer de un donante.

El uso de donantes no emparentados (DNE) adultos nace de la necesidad de disponer de donantes de progenitores hematopoyéticos con antígenos leucocitarios humanos (HLA) compatibles en ausencia de un donante familiar con HLA idéntico. Para ello, se crean los primeros registros que han ido reclutando donantes voluntarios por todo el mundo, hasta disponer en la actualidad de casi 40 millones de donantes. Desde entonces, el uso de TPH-DNE ha ido creciendo de forma continua en las últimas décadas y alcanzando mejores tasas de éxito¹.

La disparidad HLA entre donante y receptor en los principales locus HLA-A, -B, -C o DRB1 ha sido clásicamente uno de los principales determinantes de los resultados de TPH-DNE. El grado de polimorfismo de los genes del HLA es extremadamente elevado y su variación alélica tiene una agregación poblacional. Debido a que la gran mayoría de donantes de los registros internacionales son de origen caucásico, otros grupos étnico-geográficos están infrarrepresentados. Por tanto, la probabilidad de encontrar un DNE compatible es menor en minorías étnicas. Como ejemplo, en el registro de donantes norteamericano, el National Marrow Donor Program/Be The Match (NMDP) se observó que la probabilidad de encontrar DNE compatible 8/8 fue del 75% para pacientes caucásicos, pero tan solo del 19, el 27 y el 34% para pacientes de origen afroamericano, sudasiático y sudamericano, respectivamente².

Para cubrir esta necesidad no cubierta, disponemos de tres alternativas: el donante no emparentado HLA incompatible, el donante familiar haploidéntico y la sangre de cordón umbilical. Con esto, podemos decir que la disponibilidad de donante es hoy prácticamente universal. En España, la probabilidad de encontrar DNE ≥9/10 es mayor del 80%³. Nuestra responsabilidad ahora es elegir el mejor donante disponible en el momento más adecuado en la evolución de la enfermedad.

Históricamente, los pacientes trasplantados con DNE incompatible obtuvieron peor supervivencia con incremento en el riesgo de fallo de injerto, de enfermedad injerto contra receptor (EICR) y de mortalidad relacionada con el trasplante (MRT). Cada incompatibilidad alélica o antigénica en HLA-A, -B, -C o DRB1 entre donante y receptor redujo un 10% las posibilidades de supervivencia⁴, y el riesgo aumentó a mayor número de disparidades. A pesar de su importancia para la selección de donantes, ha sido difícil establecer la influencia relativa de cada uno de los locus y, en caso de disparidad, cuáles serían las disparidades mejor toleradas. Sin embargo, es importante recordar que estos efectos negativos tuvieron mayor impacto en pacientes con menor riesgo de recaída de su enfermedad tras el TPH (enfermedades en fases precoces), y que es preferible trasplantar a pacientes con alto riesgo de recaída en fases precoces, aún con donantes parcialmente incompatibles, que realizarlo en fases más avanzadas.

En los últimos años, ha habido importantes avances en el campo del TPH y, en especial, en las pautas de prevención de la EICR. La influencia negativa de la disparidad de HLA se observó principalmente utilizando esquemas estándar de profilaxis de EICR con inhibidores de calcineurina. La adición de técnicas de depleción de T in vivo o ex vivo permitió mejor control de EICR, pero sin impacto significativo en la supervivencia⁵. El uso reciente de altas dosis de ciclofosfamida postrasplante ha permitido superar los riesgos asociados a múltiples disparidades de HLA en el contexto de TPH haploidéntico⁶. También parece ofrecer importantes mejoras en TPH de DNE con incompatibilidad de HLA⁷.

El TPH de DNE incompatible mejora el acceso a TPH, especialmente de minorías étnicas, sin posibilidad a TPH de DNE compatible. Futuros estudios deberán confirmar la influencia de la ciclofosfamida postrasplante (PTCy), así como establecer las ventajas o inconvenientes respecto a otras alternativas, especialmente el donante familiar haploidéntico.