Trombofilia en la era de la Medicina Personalizada: un término clásico que conviene actualizar

El concepto de trombofilia, entendido como la predisposición genética a desarrollar coágulos sanguíneos anormales, fue establecido en 1956 por Jordan y Nandorff ¹ y ha ido evolucionando a lo largo del tiempo a medida que la investigación biomédica ha avanzado en el conocimiento de los trastornos de la coagulación.

De hecho, la trombofilia es un buen ejemplo de la evolución de cómo hemos ido definiendo algunas enfermedades hereditarias, pasando del concepto de enfermedad monogénica al de heterogeneidad genética y al de enfermedad compleja.

Fue en 1965 cuando se caracterizó el primer defecto del sistema hemostático, una deficiencia de antitrombina (AT) asociada a tromboembolismo venoso en numerosos miembros de una familia². Durante ese periodo comenzó a plantearse la trombosis como enfermedad monogénica y era bastante razonable pensar que la pérdida de los sistemas anticoagulantes del organismo condicionaba la presentación clínica de estados de hipercoagulabilidad más o menos severos. Es en este contexto cuando, a lo largo del siglo XX, se identificaron otras deficiencias en proteínas anticoagulantes naturales, como la proteína C (PC) y la proteína S (PS) asociadas con un mayor riesgo de trombosis³. Estas deficiencias (AT, PC y PS), poco frecuentes en la población general, aun hoy en día se diagnostican a nivel plasmático, aunque son el resultado de una gran variedad de mutaciones diferentes en los genes que codifican estas proteínas. Por lo tanto, estas mutaciones son privativas de cada individuo (y sus familias) y se consideran variantes raras o poco frecuentes. Este tipo de herencia hizo que la trombofilia se considerara una enfermedad con heterogeneidad genética.

Ya a finales del siglo XX, gracias al desarrollo de la genética molecular y las técnicas de secuenciación del ADN, se identificaron dos mutaciones que cambiarían el concepto de la trombofilia y que revolucionarían el diagnóstico de esta patología. Concretamente, estas dos mutaciones son el Factor V Leiden en el gen que codifica para el Factor 5⁴ y la G20210A en el gen que codifica para la Protrombina⁵. Curiosamente, ambas mutaciones fueron identificadas por el grupo de investigación en trombosis del Hospital Universitario de Leiden (Holanda), pero sólo la primera lleva el nombre de esta preciosa ciudad holandesa.

La prevalencia de estas dos mutaciones en la población es más alta que las deficiencias de los anticoagulantes naturales. La constatación que varias de estas alteraciones genéticas (asociadas a defectos congénitos de pérdida o ganancia de su función como componentes de la coagulación sanguínea) pueden heredarse juntas y que en estos individuos el riesgo de trombosis es superior al de heredar solo una de ellas⁶, hizo que la trombofilia pasara a considerarse una enfermedad con base poligénica.

Es importante tener en cuenta que no todas las personas con estas mutaciones genéticas desarrollarán trombosis. Durante los primeros años de este siglo XXI se ha establecido que diversas circunstancias y situaciones patológicas de carácter transitorio o permanente pueden hacer que el sistema hemostático se incline hacia la hipercoagulabilidad. Este grupo de trastornos de la coagulación que aumenta el riesgo de trombosis, como por ejemplo la enfermedad autoinmune conocida como síndrome antifosfolípido⁷, se les denomina trombofilia adquirida. Sin embargo, sabemos que la trombosis, en sí misma, tiene una heredabilidad del 61%, lo que significa que todas las trombosis tienen una base genética⁸. Esta evidencia científica, supone que el concepto de trombofilia hereditaria o adquirida ha quedado obsoleto al considerar la trombosis como enfermedad compleja que ya incluye la interacción de factores genéticos y ambientales, cada uno de ellos con diferentes pesos, que generar una susceptibilidad a padecer un evento trombótico^8,9. Dicho de otra manera, todas las trombosis tendrían esta componente genética y ambiental, sería el impacto de esa parte genética o ambiental la que cambiaría de un individuo a otro para generar el riesgo a padecer la enfermedad. Por ejemplo, recientemente, hemos podido comprobar como la infección por la Covid-19 se ha asociado a un aumento de episodios trombóticos¹⁰. La reacción inflamatoria secundaria a la infección condiciona un estado de hipercoagulabilidad que encajaría en la clasificación clásica de trombofilia adquirida, pero sabemos que existen factores genéticos que favorecen la aparición de trombosis en los pacientes infectados¹¹. Lo mismo pasa con el mayor riesgo de trombosis en pacientes oncológicos. El tumor también entraría en la clasificación clásica de trombofilia adquirida, pero se han identificado factores genéticos que favorecen la aparición de trombosis en los pacientes con cáncer¹².

Pese a todo esta evolución en el concepto de trombofilia, en el ámbito del diagnóstico se sigue considerando mayoritariamente la trombofilia como deficiencias en los anticoagulantes naturales, la mutación FV Leiden y la mutación G20210A Protrombina. Esta visión clásica del diagnóstico de la trombofilia se ha visto sobrepasada con los estudios de asociación de todo el genoma (conocidos como GWAS de sus siglas en inglés Genome Wide Association Analysis) que han permitido la identificación de nuevas variantes genéticas asociadas al riesgo de trombosis, ampliando el conocimiento de la base genética asociada a esta patología¹³. Algunas de estas variantes genéticas actúan incluso fuera de los mecanismos de la coagulación o con función desconocida, lo que abre la puerta a explorar nuevos procesos fisiopatológicos con un alto potencial diagnóstico y terapéutico¹³. Por otro lado, el desarrollo de modelos matemáticos que integran estos nuevos datos genéticos y variables clínicas nos están permitiendo la implementación de modelos predictivos para estratificar de forma personalizada los pacientes de riesgo de trombosis en situaciones clínicas concretas^14-19. Es este enfoque de Medicina Personalizada y Predictiva el que está cambiando el paradigma del diagnóstico y la prevención de la trombosis.