- Artículo
- Fuente: Campus Sanofi
- 3 feb 2025
Trombosis e inmunoterapia: un duelo silencioso en el tratamiento del cáncer
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Autor: Dr. José Manuel Soria
Unidad de Genómica de Enfermedades Complejas. Institut de Recerca de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Instituto de Investigación Biomédica (IIB) Sant Pau. Barcelona.
En los últimos años una nueva estrategia terapéutica, la inmunoterapia, ha revolucionado el tratamiento del cáncer, potenciando la capacidad del sistema inmunológico para combatir las células malignas1
Las células tumorales evaden la destrucción inmunitaria activando las proteínas receptoras de puntos de control inmunitario, entre ellas:
- Proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos
- Proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) presente en las células T
- Ligando de muerte celular programada 1, que se encuentra en las células tumorales2
Un tipo de inmunoterapia anticancerígena denominada inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI, immune checkpoint inhibitors) implica anticuerpos monoclonales que se dirigen específicamente a estas proteínas y evitan que las células tumorales escapen del sistema inmunitario, generando respuestas sostenidas y una mejora significativa en la supervivencia de estos pacientes3.
La rápida evolución de estas terapias las ha convertido en una modalidad de tratamiento clave para una variedad de cánceres. Según datos del 2018, el 43,6% de los pacientes ya son elegibles para el tratamiento con ICI, y el porcentaje va en aumento4.
Sin embargo, junto con estos avances prometedores, los pacientes tratados con estos fármacos pueden presentar eventos adversos clínicamente relevantes, como colitis autoinmune, neumonitis y endocrinopatías mediadas por el sistema inmunitario5, debido al notable potencial de inflamación asociado a este tipo de terapia. A esta lista de efectos adversos, cada vez son más los estudios que demuestran que se tiene que añadir el tromboembolismo venoso (enfermedad tromboembólica venosa [ETV]).
Está bien establecido que la ETV es una complicación frecuente en pacientes oncológicos y una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer6,7. A este riesgo, ya de por sí alto, se añade un riesgo aún mayor asociado al tratamiento antitumoral convencional8. Se estima que el 20% de los pacientes con cáncer, dependiendo del tipo de tumor, tratados con quimioterapia, desarrollarán trombosis durante la evolución de la enfermedad9.
Curiosamente, la ETV no se planteó como un efecto adverso importante en los ensayos clínicos iniciales que llevaron a la aprobación de los ICI, ya que se reportó una tasa modesta de ETV en varios estudios, concretamente del 2,7% y del 1,5%10,11, este último en melanoma. Sin embargo, en una revisión reciente a partir de estudios posteriores, gracias a la comercialización y al uso más generalizado de estos agentes, se ha reportado una tasa informada de ETV del 5-8% en los seis primeros meses y más del 10% en 12 meses en pacientes que recibieron ICI12.
Sin embargo, la incidencia de ETV en este metaanálisis difirió ampliamente entre los estudios, debido a:
- Diversos tipos de neoplasias malignas subyacentes
- Terapias oncológicas concurrentes (como quimioterapia)
- Duración del seguimiento
Es importante destacar que, aunque las tasas informadas de ETV en estos estudios de cohorte retrospectivos fueron más altas que las informadas en los ensayos clínicos iniciales, no fueron considerablemente más altas que las reportadas a los meses (entre el 9 y el 10%) en pacientes ambulatorios con cáncer con una puntuación de Khorana de 2 que reciben quimioterapia13.
Sin embargo, hay que tener en cuenta una circunstancia muy importante: dada la eficacia de los ICI, la exposición a los mismos puede prolongarse, y el riesgo de ETV puede seguir acumulándose. En este sentido, un estudio reciente de Sheng et al.14 demostró que el riesgo de trombosis se mantuvo sin variación significativa hasta aproximadamente los 30 meses en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y hasta los 36 meses en aquellos con cáncer urotelial metastásico tratados con ICI. Por lo tanto, a medida que los pacientes continúan con los ICI, el riesgo de ETV puede seguir aumentando.
Estos datos son muy relevantes en comparación con la quimioterapia, para la cual el mayor riesgo de trombosis se observa típicamente dentro de los primeros seis meses7,8.
Los mecanismos que vinculan la inmunoterapia con la trombosis no se conocen completamente, pero se han propuesto varias hipótesis:
- Activación excesiva del sistema inmunológico, lo que puede desencadenar respuestas inflamatorias sistémicas que afectan la coagulación sanguínea
- Liberación de citocinas proinflamatorias, contribuyendo a un ambiente trombogénico
- Regulación de PD-1, que es crucial para regular negativamente las respuestas de las células T proaterogénicas, por lo que los anticuerpos PD-1 pueden exacerbar las lesiones vasculares inflamatorias ateroscleróticas15
Otros estudios han demostrado que los ICI están asociados con una mayor activación de las células T y la inflamación endotelial, lo que conduce a la formación de trombosis y a una aterosclerosis acelerada5,16.
De manera similar a otros eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario asociados con los ICI, como la colitis y la neumonitis, los ICI están diseñados para la interrupción de las vías inmunorreguladoras, lo que conduce a:
- Aumento de la inflamación y de las citocinas relacionadas
- Activación de células sanguíneas y endoteliales
- Liberación de trampas extracelulares de neutrófilos
Todos estos mecanismos están asociados al riesgo de trombosis17.
Lo que está claro es que el manejo de la trombosis en pacientes sometidos a inmunoterapia implica un enfoque multidisciplinario. La identificación temprana de factores de riesgo, la monitorización regular y la colaboración estrecha entre oncólogos y especialistas en enfermedades trombóticas son esenciales. La elección de anticoagulantes y la duración del tratamiento deben considerarse cuidadosamente para optimizar la eficacia y minimizar los riesgos, más si se tiene en cuenta el componente dinámico del riesgo de trombosis que varía durante la evolución de la enfermedad tumoral (concepto del que ya hemos hablado en este blog). |
Dr. José Manuel Soria
Unidad de Genómica de Enfermedades Complejas. Institut de Recerca de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Instituto de Investigación Biomédica (IIB) Sant Pau. Barcelona.
Referencias
1. Zhang Y, Zhang Z. The history and advances in cancer immunotherapy: understanding the characteristics of tumor-infiltrating immune cells and their therapeutic implications. Cell Mol Immunol. 2020;17(8):807-21.
2. Yang Y. Cancer immunotherapy: harnessing the immune system to battle cancer. J Clin Invest 2015;125(9):3335-7.
3. Himmel ME, Saibil SD, Saltman AP. Immune checkpoint inhibitors in cancer immunotherapy. CMAJ. 2020;192(24):E651.
4. Haslam A, Prasad V. Estimation of the Percentage of US Patients With Cancer Who Are Eligible for and Respond to Checkpoint Inhibitor Immunotherapy Drugs. JAMA Netw Open. 2019;2(5):e192535.
5. Friedman CF, Proverbs-Singh TA, Postow MA. Treatment of the immune-related adverse effects of immune checkpoint inhibitors: a review. JAMA Oncol. 2016;2(10):1346-53.
6. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost. 2007;5(3):632-4.
7. Horsted F, West J, Grainge MJ. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2012;9(7):e1001275.
8. Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res. 2010;125(6):490-3.
9. Mahajan A, Brunson A, White R, Wun T. The epidemiology of cancer-associated venous thromboembolism: an update. Semin Thromb Hemost. 2019;45(4):321-5.
10. Solinas C, Saba L, Sganzerla P, Petrelli F. Venous and arterial thromboembolic events with immune checkpoint inhibitors: Asystematic review. Thromb Res. 2020;196:444-53.
11. Giustozzi M, Becattini C, Roila F, Agnelli G, Mandalà M. Vascular events with immune checkpoint inhibitors in melanoma or non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2021;100:102280.
12. Wang TF, Khorana AA, Carrier M. Thrombotic Complications Associated with Immune Checkpoint Inhibitors. Cancers. 2021;13(18):4606.
13. Ay C, Dunkler D, Marosi C, Chiriac AL, Vormittag R, Simanek R, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood. 2010;116(24):5377-82.
14. Sheng IY, Gupta S, Reddy CA, Angelini D, Funchain P, Sussman TA, et al. Thromboembolism in Patients with Metastatic Urothelial Cancer Treated with Immune Checkpoint Inhibitors. Target Oncol. 2022;17(5):563-9.
15. Jackson SP, Darbousset R, Schoenwaelder SM. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood. 2019;133(9):906-18.
16. Cochain C, Chaudhari SM, Koch M, Wiendl H, Eckstein HH, Zernecke A. Programmed cell death-1 deficiency exacerbates T cell activation and atherogenesis despite expansion of regulatory T cells in atherosclerosis-prone mice. PLoS One. 2014;9(4):e93280.
17. McCrae KR, Swaidani S, Díaz-Montero CM, Khorana AA. Old is new again: emergence of thromboembolic complications in cancer patients on immunotherapy. Thromb Res. 2022;213(Supl 1):S51-7.
MAT-ES-2500544 - 1.0 - 02/2025