Hipercolesterolemia familiar: prevalencia, pronostico y tratamiento

La mayoría de pacientes con hipercolesterolemia familiar aún no han sido diagnosticados, ni reciben tratamiento¹.

La hipercolesterolemia familiar (HF) es considerada como el trastorno genético más frecuente asociado con enfermedad coronaria prematura, como consecuencia de las grandes concentraciones de colesterol LDL desde el nacimiento del paciente afectado¹. 

A pesar de ello, la mayoría de personas que conviven con esta enfermedad están sin diagnosticar ni tratar¹. Su abordaje desde un punto de vista preventivo podría reducir la morbimortalidad coronaria, mejorando su calidad de vida¹. 

A continuación, encontrarás toda la información que necesitas para saber qué es la hipercolesterolemia familiar, cómo se puede detectar de manera precoz y qué tratamientos han demostrado ser más eficaces para su manejo.

¿Qué es la hipercolesterolemia familiar?

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético autosómico codominante del metabolismo de los lípidos que surge de mutaciones subyacentes de los genes. Principalmente, dichas mutaciones se producen en el gen receptor del LDL (rLDL). En menor medida, la HF también puede aparecer ante mutaciones del gen apolipoproteínaB (APOB) y del gen Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)¹.  

En la actualidad, ya se distinguen 1.600 mutaciones diferentes del gen rLDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar, y solo en España se concentran más de 450². 

Al margen de las diferencias existentes entre las distintas mutaciones, todas ellas disponen de un factor común. Y es que se vinculan con una menor capacidad de eliminar el colesterol LDL de la circulación sanguínea (mutaciones de 'pérdida de función')^1,3. Ello provoca que los pacientes con hipercolesterolemia familiar dispongan de un mayor riesgo cardiovascular¹. 

En este sentido, se considera que las personas con HF tienen mayores probabilidades de sufrir Infarto de Miocardio u otra enfermedad ateroesclerótica vascular en edades tempranas. Se calcula que, en más del 50% de los pacientes, la enfermedad cardiovascular se manifiesta antes de los 55 años de edad². 

La identificación de los casos índices, así como el análisis de antecedentes familiares y la detección genética, son mecanismos preventivos que ayudarían a diagnosticar nuevos casos y mejorar la calidad de vida de los pacientes¹.

¿Qué causa la hipercolesterolemia familiar y cómo se transmite?

La principal causa de la hipercolesterolemia familiar se encuentra en la mutación del gen que codifica el receptor de las LDL². Los receptores de las LDL cumplen un papel fundamental en la salud cardiovascular, ya que son los encargados de eliminar el colesterol de la sangre a nivel hepático². 

Por ello, los pacientes con HF no disponen de una cantidad suficiente de receptores, lo que provoca un aumento considerable del colesterol LDL (c-LDL) en el torrente sanguíneo. Esto, a su vez, facilita su deposición en las arterias, favoreciendo el desarrollo de otra patología: la ateroesclerosis².  

En función de su mecanismo de transmisión, se distinguen dos variantes de la hipercolesterolemia familiar²: 

1. Heterocigota (HFhe): En este caso, uno de los progenitores dispone de la mutación del gen rLDL y el otro no. Aquí, el paciente tiene el 50% de receptores LDL normofuncionantes, pero el resto están ausentes, o no funcionan adecuadamente².
   Este es el tipo de HF más común. La prevalencia de la HFhe según los últimos estudios es de entre 1:200 y 1:5001 y los niveles de c-LDL en estos pacientes son normalmente de 190-450 mg/dl (4,9 mmol/l-11,6 mmol/l)⁴.

2. Homocigota (HFho): Es una mutación muy rara que se produce cuando ambos progenitores tienen la mutación del gen rLDL. Esto provoca que el paciente no disponga de ningún receptor funcional².
   Las personas afectadas pueden presentar una concentración de c-LDL de 400 mg/dl a >1000 mg/dl (10,3 mmol/l a >25,7 mmol/l)⁴.

Otras causas de la hipercolesterolemia familiar

Paralelamente a estos tipos de hipercolesterolemia familiar, donde el defecto genético se encuentra en el gen rLDL, existen otras causas que pueden provocarla², como por ejemplo:

Apo B defectuosa familiar

La apolipoproteína B (ApoB100) es la proteína de las LDL encargada de unirse al receptor LDL en el hígado. Las mutaciones producidas sobre esta proteína provocan que no tenga suficiente capacidad para unirse al rLDL, aumentando así los niveles de colesterol².

Actualmente, se tiene constancia de 4 mutaciones en este gen asociadas a la hipercolesterolemia².

Hipercolesterolemia asociada a mutaciones en PCSK9

A través de la realización de diferentes estudios, se han identificado algunos casos donde la hipercolesterolemia familiar no es causada por un defecto en el gen rLDL, ni en el ApoB100, sino que la mutación está localizada en el gen de la Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9)². 

La PCSK9 es una proteína esencial para la degradación de los rLDL hepáticos, contribuyendo a regular los niveles plasmáticos del colesterol LDL. En este caso, la mutación de dicha proteína provoca un aumento de sus funciones, lo que conlleva a una reducción del número de receptores y, consecuentemente, un aumento de los niveles de c-LDL². 

Se trata de una mutación muy escasa con poca prevalencia².

Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH)

Este tipo de hipercolesterolemia se caracteriza por disponer de un patrón de herencia autosómico recesivo. Ambos progenitores son heterocigotos y provocan un defecto molecular en el gen que codifica la proteína adaptadora del receptor LDL². 

La ARH se ha asociado a la enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos².

Hipercolesterolemia familiar pseudohomocigota (Sitosterolemia)

Se trata de un trastorno autosómico recesivo muy poco común. En este caso, se produce un aumento en la absorción intestinal de esteroles vegetales (entre los cuales se distinguen el sitosterol y el colesterol)². 

Sus manifestaciones clínicas son similares a la hipercolesterolemia homocigota, con una elevada incidencia de la enfermedad aterosclerótica prematura y xantomatosis².

Síntomas clínicos de la hipercolesterolemia familiar

En numerosas ocasiones, la hipercolesterolemia familiar es totalmente asintomática, hasta que produce episodios cardiovasculares, o provoca el desarrollo de otras patologías, como: la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, las enfermedades cerebrovasculares, o las cardiopatías coronarias⁵. 

Ahora bien, muchos pacientes con HF presentan algunos signos típicos propios de la enfermedad, como:

1. Xantomas, los cuales son depósitos de colesterol externamente visibles, especialmente en la piel y en los tendones. También pueden encontrarse en la zona de los párpados (xantelasmas).
2. Desarrollo de manchas anulares y blanquecinas en la córnea periférica (arcus lipoides corneae, o arco corneal) antes de los 45 años⁴.
3. Arteriosclerosis temprana o acelerada⁶.

Riesgo cardiovascular en la hipercolesterolemia familiar y la incidencia de la lipoproteína (a)

Todas las personas con hipercolesterolemia familiar disponen de un alto riesgo cardiovascular. Su falta de diagnóstico, tratamiento y control pueden derivar en la aparición de otras patologías cardiovasculares más gravosas. 

Pero, paralelamente, existen otros factores de riesgo que, sumados a la HF, pueden aumentar aún más las probabilidades de sufrir un episodio cardiovascular. Como, por ejemplo: la lipoproteína (a), el tabaco o la presencia de la ateroesclerosis subclínica¹. 

En este sentido, diversos estudios epidemiológicos han determinado de forma concluyente que la lipoproteína (a) es un importante factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, sobre todo en coexistencia con la hipercolesterolemia familiar⁷. En estos pacientes, puede propiciar: infarto de miocardio, ictus y enfermedad arterial periférica⁷. 

Y es que esta lipoproteína es rica en colesterol y puede llegar a bloquear las arterias, actuando como un factor de coagulación. Por ello, cuando el paciente con hipercolesterolemia familiar, también dispone de la Lp(a) alta, dispone de un mayor riesgo de sufrir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares⁷. 

Actualmente, los únicos medicamentos que han demostrado ser eficaces para reducir la Lp(a) han sido los inhibidores de la PCSK9 como el alirocumab^7,8.

Diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar

El diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar se obtiene a partir del análisis de los niveles de cLDL. Generalmente, cuando los valores son superiores a 220mg/dl se considera que una persona padece HF¹.

Paralelamente, también se tienen en cuenta otros parámetros como¹:

• El historial familiar de hipercolesterolemia (familiares de primer grado con concentración de c-LDL >190 mg/dl (4,9 mmol/l), o cardiopatía coronaria temprana (mujeres <60 años, hombres <55 años) o con xantomas)

• Presencia de enfermedad coronaria prematura.

• Depósitos de colesterol en forma de xantomas y/o arco corneal. 

Asimismo, en la práctica médica, existen 3 métodos distintos para confirmar el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar¹:

• El programa MedPed

• El Simon Broome británico

• Los criterios de la red de clínicas de lípidos holandesa (RCLH). 

Este último es el más utilizado en España y establece 5 criterios a tener en cuenta¹:

1. Historia familiar

2. Antecedentes personales

3. Examen físico (xantomas tendinosos y/o arco corneal < 45 años)

4. Análisis de laboratorio

5. Análisis genético (mutación funcional en el gen del RLDL, APOB o PCSK9) 

Cada criterio recibe una puntuación definida y la probabilidad de presentar HF puede estimarse de acuerdo con la puntuación total⁴.

Fuente: https://www.elsevier.es/es-revista-atencion-primaria-27-articulo-diagnostico-tratamiento-hipercolesterolemia-familiar-espana-S0212656714000614

Tratamiento para la hipercolesterolemia familiar

En los pacientes con hipercolesterolemia familiar, recibir un tratamiento temprano y, a su vez, adecuado, es fundamental para prevenir el desarrollo de aterosclerosis y, consecuentemente, evitar la aparición de otras patologías cardiovasculares. 

En este sentido, las guías de recomendaciones internacionales establecen un objetivo de <100mg/dl en adultos con al menos un factor de riesgo cardiovascular. El objetivo se reduce a <70mg/dl si existe enfermedad coronaria, diabetes, o la presencia de enfermedad ateroesclerótica subclínica significativa¹. Para el resto de pacientes que no tengan otro factor de riesgo cardiovascular, un cLDL <130mg/dl se podría considerar aceptable¹. 

Para conseguir dichos objetivos, es necesario llevar a cabo un abordaje terapéutico integral, con medidas dietéticas y fármacos hipolipemiantes desde el diagnóstico¹. 

En este sentido, algunos estudios han determinado que el tratamiento hipolipemiante intensivo ayuda a reducir el grosor íntima-media carotídeo y mejora de la función endotelial. Paralelamente, otras investigaciones observacionales han confirmado los beneficios de las estatinas en los pacientes con hipercolesterolemia familiar¹. 

Por ello, se recomienda el uso de una estatina potente (atorvastatina o rosuvastatina) en monoterapia. Si no se consiguiera el objetivo terapéutico, podría combinarse con ezetimiba y/o resinas¹. Asimismo, debe tenerse en cuenta que los pacientes con HFho a menudo presentan una mala respuesta a las estatinas⁴.

Aféresis de las LDL: depuración de la sangre como último recurso

Si los niveles de c-LDL no se han reducido lo suficiente después de haber agotado todas las opciones terapéuticas, y de haber introducido los cambios de estilo de vida oportunos, la aféresis de lípidos representa hasta la fecha la única alternativa de tratamiento disponible para los pacientes de riesgo más elevado. Especialmente, su utilización es recomendada en los siguientes supuestos¹:

• HFHo a partir de los 6años y siempre antes de los 10años.
• HF con enfermedad coronaria sintomática y cLDL>200mg/dl a pesar de tratamiento farmacológico intenso.
• HF con enfermedad coronaria progresiva sin posibilidades de revascularización y cLDL>125mg/dl y Lp(a)>60mg/dl a pesar de tratamiento farmacológico intenso.

En este procedimiento de depuración sanguínea extracorpórea, realizado en sesiones de aproximadamente entre dos y cuatro horas de duración y que normalmente deben practicarse en intervalos de una semana, se retiran el c-LDL y la lipoproteína(a) por diferencias de tamaño, por diferencias de afinidad a diversos enlaces o por una reacción de precipitación. 

Este método permite reducir las concentraciones de c-LDL en más de un 50 % en comparación con el momento basal. Para los pacientes, la aféresis supone una reducción de la calidad de vida y de la capacidad laboral, debido a las citas semanales para la aféresis y al estrés físico y psicológico asociado. Además, están atados a los lugares en que pueda realizarse la aféresis.

La complicación del procedimiento, pero también la falta de un tratamiento farmacológico efectivo, especialmente para los casos severos, destacan la necesidad de más opciones terapéuticas efectivas.

Contenido mínimo de Praluent^®

PRESENTACIÓN, PRECIO Y CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN:
Praluent 75 mg pluma precargada, envase de 2 plumas precargadas (CN: 708030.5) P.V.P.: 463,06 €. Medicamento sujeto a prescripción médica.Dispensación hospitalaria.

Praluent 150 mg pluma precargada, envase de 2 plumas precargadas (CN: 708035.0) P.V.P.: 463,06 €. Medicamento sujeto a prescripción médica. Dispensación hospitalaria.

Praluent 300 mg pluma precargada, envase de 1 pluma precargada (CN: 729267.8) P.V.P.: 463,06 €. Medicamento sujeto a prescripción médica. Dispensación hospitalaria.

Ver ficha técnica Praluent 75mg

Ver ficha técnica Praluent 150mg

Ver ficha técnica Praluent 300mg