Adición de globulina anti-timocito a la profilaxis estándar de la enfermedad de injerto contra huésped

Adición de globulina antitimocito a la profilaxis estándar de la enfermedad de injerto contra huésped versus tratamiento estándar solo en pacientes con neoplasias malignas hematológicas que se someten a trasplante de donantes no emparentados: análisis final de un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, de fase 3

Antecedentes

Los ensayos anteriores que probaron estrategias de prevención para la enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICH) midieron su incidencia acumulada. En este ensayo con globulina antitimocito, medimos la independencia del tratamiento en un punto de tiempo a largo plazo como variable principal.

Metodología

Este fue un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, de fase 3 realizado en diez centros en Canadá y uno en Australia. Los pacientes elegibles tenían una neoplasia hematológica maligna (leucemia, síndrome mielodisplásico o linfoma), entre 16 y 70 años de edad, eran elegibles para el trasplante con una puntuación de Karnofsky de al menos 60 y recibieron trasplante de donante no emparentado (totalmente compatible o no compatible en un locus en los loci HLA-A, HLA-B, HLA-C o DRB1) después de un acondicionamiento de intensidad reducida mieloablativo o no mieloablativo. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir globulina antitimocito 4,5 mg/kg más profilaxis estándar de EICH (ciclosporina o tacrolimus más metotrexato o micofenolato) o profilaxis estándar de EICH sola. La variable principal, ausencia de terapia inmunosupresora sin reanudación a los 12 meses, se reportó anteriormente. Aquí informamos sobre el análisis preespecificado de 24 meses. Los análisis fueron por protocolo, excluyendo a aquellos pacientes que no procedieron al trasplante. Este ensayo está registrado como ISRCTN 29899028 y NCT01217723, estado completado.

Resultados

Entre el 9 de junio de 2010 y el 8 de julio de 2013, reclutamos y asignamos al azar a 203 pacientes aptos para recibir globulina antitimocítica (n=101) o ningún tratamiento adicional (n=102) junto con la profilaxis estándar de la EICH. 7 (3%) pacientes no recibieron trasplante y fueron excluidos del análisis. 38 (38%) de 99 pacientes evaluables en el grupo de profilaxis con globulina antitimocito más profilaxis estándar de EICH estaban libres de terapia inmunosupresora a los 24 meses en comparación con 18 (19%) de 97 pacientes en el grupo de profilaxis estándar para EICH (odds ratio ajustado [OR] 3,49 [IC 95% 1,60–7,60], p=0,0016). A los 24 meses, la incidencia acumulada de recaída fue del 16,3% (IC del 95%: 8,9–23,7) en el grupo de globulina antitimocito más profilaxis de EICH en comparación con 17,5 (9,9–25,1) en el grupo de profilaxis de EICH estándar (p = 0,73) y la mortalidad sin recaída fue del 21,2% (IC del 95%: 13,2–29,2) frente al 31,3 % (21,9–40,7; p =0·15). La incidencia acumulada de EICH crónica a los 24 meses fue del 26,3% (IC del 95%: 17,5–35,1) en el grupo de globulina antitimocito y del 41,3% (31,3–51,3) en el grupo de profilaxis estándar de EICH (p=0,032). La supervivencia global a los 24 meses fue del 70,6% (IC del 95%: 60,6–78,6) en el grupo con globulina antitimocítica más profilaxis estándar de EICH en comparación con el 53,3% (42,8–62,8) en el grupo de profilaxis estándar (cociente de riesgos instantáneos [HR] ajustado 0,56, IC del 95% [0,35–0,90]; p=0,017). Los síntomas de la EICH crónica según la escala de Lee fueron más prevalentes en el grupo de profilaxis de EICH estándar, con puntuaciones de 13,27 (DE 10,94) en el grupo de globulina antitimocito más profilaxis estándar de EICH y 20,38 (DE 14,68) en el grupo de profilaxis de EICH estándar (p=0,040). Los síntomas depresivos fueron más prominentes en el grupo de profilaxis de EICH estándar, las puntuaciones medias de la escala de depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D) fueron 10,40 (DE 9,88) en el grupo de globulina antitimocito y 14,62 (DE 12,26) en el grupo de profilaxis estándar de EICH (p=0,034). Se produjeron eventos adversos graves (grado 4 o 5) en 38 (38%) pacientes en el grupo de globulina antitimocito y en 49 (51%) en el grupo de profilaxis estándar de EICH, siendo los más comunes la infección y la EICH. Un paciente en el grupo de profilaxis con globulina antitimocítica más profilaxis estándar de EICH murió de hepatitis por el virus de Epstein-Barr, pero ninguna muerte fue atribuible a la globulina antitimocítica.

Interpretación de los resultados 

Los resultados de este análisis preespecificado de 24 meses sugieren que el pretratamiento con globulina antitimocito brinda beneficios clínicamente significativos cuando se agrega a la profilaxis estándar de la EICH en pacientes que se someten a un trasplante de donante no emparentado, lo que incluye reducciones en el uso de la terapia inmunosupresora, la EICH crónica y sus síntomas, síntomas depresivos y mejora de la supervivencia global. La globulina antitimocito debe incluirse en los regímenes preparatorios de pacientes con neoplasias hematológicas malignas seleccionados para trasplante de donante no emparentado.

Autores

Irwin Walker, Tony Panzarella, Stephen Couban, Felix Couture, Gerald Devins, Mohamed Elemary, Geneviève Gallagher, Holly Kerr, John Kuruvilla, Stephanie J Lee, John Moore, Thomas Nevill, Gizelle Popradi, Jean Roy, Kirk R Schultz, David Szwajcer, Cynthia Toze, Ronan Foley; Cell Therapy Transplant Canada